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院士论坛
下一代免疫系统人源化小鼠模型在肿瘤生物治疗中的应用：进展与挑战
马凯丽，张连军，曹雪涛
2026,33(1):1-11, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2026.01.001
[摘要] (0) [HTML] (0) [PDF 5.80 M] (0)
摘要：
[摘 要] 小鼠是生物医学研究的基础模型，在人类疾病机制与治疗策略探索中发挥了重要作用，但其固有的遗传与免疫学差异 严重阻碍了基础研究向临床应用的有效转化。因此，开发免疫系统人源化小鼠模型具有重要意义与广阔应用前景。本文系统回顾 人源化小鼠模型的发展历程，从基于细胞或组织移植的第一代模型，跨越到引入人类细胞因子表达及利用CRISPR/Cas9等技术构 建的第二代及更精细的基因工程模型，详细梳理关键技术演进及优化策略。着重探讨新一代模型在改善髓系细胞与NK细胞发育、 精准模拟人类肿瘤免疫微环境等方面的技术突破。此外，文章深入探讨了免疫系统人源化小鼠模型在评估免疫检查点抑制剂、双 特异性抗体、抗体偶联药物、免疫细胞疗法等治疗手段及细胞因子释放综合征等毒性反应预测中的应用现状及面临的挑战。最后， 展望免疫系统人源化及个性化模型在精准医学与临床前评估中的发展趋势，为优化新药研发策略、提高转化成功率提供参考。
基础研究
circCEMIP在膀胱癌中的表达及其对UMUC-3细胞增殖、迁移和侵袭 的调控作用
程汉波，贾波，姚俊波，高瑞辉，盖强强
2026,33(1):12-19, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2026.01.002
[摘要] (0) [HTML] (0) [PDF 6.06 M] (0)
摘要：
[摘 要] 目的：探讨环状RNA CEMIP（circCEMIP）对膀胱癌UMUC-3细胞增殖、迁移和侵袭的影响及其分子机制。方法：通 过TCGA数据库分析circCEMIP在膀胱癌组织中的表达水平，分析其表达与膀胱癌患者临床分期及生存期的关系。采用qPCR 法检测circCEMIP在膀胱癌细胞5637、UMUC-3、MGH-U3、J82和T24中的表达。利用RNA干扰技术，分别将si-circCEMIP及其 阴性对照（si-NC）、anti-miR-335及其阴性对照（anti-miR-NC）转染UMUC-3细胞，记为si-circCEMIP组、si-NC组、si-circCEMIP + anti-miR-335 组和 si-circCEMIP + anti-miR-NC 组。采用克隆形成实验、划痕愈合实验和 Transwell 实验分别检测 circCEMIP 和 miR-335表达对UMUC-3细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响，双萤光素酶报告基因实验验证circCEMIP与miR-335的靶向关系， WB法检测细胞中VEGF-C信号通路相关蛋白的表达。构建UMUC-3细胞裸鼠皮下移植瘤模型，观察敲低circCEMIP对移植瘤 生长的影响。结果：膀胱癌组织中circCEMIP呈高表达（P < 0.01），其表达水平与膀胱癌的临床分期正相关（P < 0.01）， circCEMIP高表达患者生存率较低（P < 0.01）。circCEMIP在膀胱癌5637、UMUC-3、MGH-U3、J82和T24细胞中呈高表达（均 P < 0.01）。敲低circCEMIP显著降低UMUC-3细胞的增殖、迁移和侵袭能力（均 P < 0.01）。circCEMIP 可靶向结合miR-335 （P < 0.01），敲低circCEMIP能显著上调miR-335表达（P < 0.01）。抑制miR-335表达能逆转敲低circCEMIP对UMUC-3细胞增 殖、迁移和侵袭的抑制作用（均P < 0.01）。敲低circCEMIP能明显下调 VEGF-C 信号通路相关蛋白VEGF-C、MMP-2、MMP-9和 β-catenin表达（均P < 0.01），抑制miR-335表达能部分逆转敲低circCEMIP对该通路相关蛋白表达的抑制作用（均P < 0.01）。体 内实验证实，敲低circCEMIP能够抑制裸鼠膀胱癌移植瘤的生长（P < 0.01）。结论：敲低circCEMIP通过上调miR-335表达抑制 膀胱癌UMUC-3细胞的增殖、迁移和侵袭。
甘氨胆酸对肺腺癌移植瘤小鼠放射治疗敏感性的影响及其机制
郝振博，边超，云洁，李智军
2026,33(1):20-27, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2026.01.003
[摘要] (0) [HTML] (0) [PDF 5.26 M] (0)
摘要：
[摘 要] 目的：探究甘氨胆酸（GCA）对肺腺癌A549细胞移植瘤小鼠放射治疗敏感性的影响及其机制。方法：建立A549人 肺腺癌细胞裸鼠移植瘤模型，随机分为移植瘤对照组（对照组）、GCA组、放疗组（RT组）和GCA + 放疗组（GCA + RT组）。RT组 和GCA + RT组接受单次10 Gy照射，GCA组及GCA + RT组连续7 d每日灌胃GCA 280 mg/kg。间隔2 d测量1次移植瘤体积， 末次给药后处死小鼠并取移植瘤组织，检测移植瘤组织中超氧化物歧化酶（SOD）与谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性，qPCR 法和WB法分别检测放疗关键基因（MCM6、ITGA6、CASP3等）mRNA和蛋白表达水平，H-E染色观察移植瘤组织的形态变化。 通过GEO（GSE276500、GSE294906、GSE218171）及TCGA数据库数据验证放疗关键基因。结果：GCA单用对瘤体生长有一定 抑制作用，但联合放疗的GCA + RT组相比单纯放疗组表现出放疗抵抗的效应（P < 0.05）。GCA 处理显著提高移植瘤组织 SOD活性（P < 0.01）、降低GSH-Px活性（P < 0.01），提示GCA可改变移植瘤抗氧化酶平衡，减弱放疗诱导的氧化应激。GCA干预 上调移植瘤组织中MCM6与ITGA6 mRNA表达、下调CASP3 mRNA表达（均P < 0.05）。GCA + RT组移植瘤组织中的MCM6蛋 白表达显著高于对照组（P < 0.05）。H-E染色显示，GCA组部分瘤组织坏死，而GCA + RT组坏死组织面积较RT组有所缩小。 GEO 和 TCGA 数据库验证支持 MCM6、ITGA6 高表达与放疗抵抗和预后不良相关。结论：GCA 通过增强 SOD 活性、降低 GSH-Px活性并上调ITGA6、MCM6的表达改变氧化应激与关键信号网络，从而削弱A549移植瘤对放疗的敏感性。
DNMT1 通过抑制 TRAF6 介导的 EZH2 泛素化促进结直肠癌 HCT8 细 胞增殖与迁移
彭小梅，罗舜元，师鑫鹏，左浩健，曹璐阳，陈函，周海涛，罗晓勇
2026,33(1):28-36, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2026.01.004
[摘要] (0) [HTML] (0) [PDF 7.85 M] (0)
摘要：
[摘 要] 目的：探讨DNA甲基转移酶1（DNMT1）通过稳定zeste基因增强子同源物2（EZH2）促进结直肠癌（CRC）HCT8细胞 增殖与迁移的机制。方法：利用生物信息学方法分析 DNMT1 在 CRC 组织中的表达水平。WB 法检测 DNMT1 在 CRC 细胞 HCT8、SW620和正常结肠上皮细胞NCM460中的表达。通过siRNA或慢病毒载体转染HCT8细胞，分为siNC组、siDNMT1组、 Vector组、DNMT1-OE组、siTRAF6组、siEZH2组、siEZH2 + DNMT1-OE组。采用克隆形成实验、CCK-8法、Transwell实验和划痕 愈合实验检测敲低或过表达DNMT1对HCT8细胞增殖与迁移的影响，WB和qPCR法检测EZH2蛋白和mRNA水平，免疫沉淀 （IP）法检测EZH2泛素化水平，免疫荧光双染检测肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）与EZH2的细胞内共定位情况，克隆形 成和划痕愈合实验验证EZH2对DNMT1功能的逆转作用。收集2022—2025年间郑州大学附属洛阳中心医院手术切除的12例 CRC患者的癌及癌旁组织标本，采用免疫组化法检测CRC组织中DNMT1、TRAF6和EZH2的表达水平。结果：DNMT1在CRC 组织中表达显著高于癌旁组织（P < 0.01），且在CRC细胞中表达上调（P < 0.05）；DNMT1 敲低显著抑制 HCT8 细胞增殖及迁 移（均 P < 0.01），过表达则相反（均 P < 0.01）。DNMT1 正向调控 EZH2 的蛋白水平（P < 0.01），而 mRNA 水平不变（P > 0.05）。 MG132可恢复siDNMT1组的EZH2蛋白表达（P < 0.01），且 siDNMT1 组 EZH2 泛素化水平升高。DNMT1 负向调控 TRAF6 的表达（P < 0.01），且TRAF6与EZH2在细胞质中共定位，IP证实两者直接结合。敲低TRAF6可减弱EZH2的泛素化水平，敲低 EZH2可逆转DNMT1对HCT8细胞增殖、迁移的促进作用（均P < 0.01）。DNMT1和EZH2在CRC组织中呈高表达（P < 0.01）， TRAF6在CRC组织中表达显著低于癌旁组织（P < 0.05）。结论：DNMT1通过抑制TRAF6稳定EZH2促进CRC细胞的增殖和迁 移，DNMT1、TRAF6和EZH2可能是CRC治疗的潜在靶点。
SPIN1激活JAK2/STAT3通路促进胃腺癌细胞迁移与侵袭
肖瑶，隋文文，潘瑜，赵育龙，吕蓓蓓
2026,33(1):37-44, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2026.01.005
[摘要] (0) [HTML] (0) [PDF 7.97 M] (0)
摘要：
[摘 要] 目的：探究纺锤体蛋白1（SPIN1）促进胃腺癌细胞迁移与侵袭的分子机制。方法: 通过TCGA数据库数据分析胃腺 癌组织中SPIN1 mRNA表达与上皮间质转化（EMT）评分、血管生成评分间的相关性。收集2018年8月至2021年11月期间山东 第一医科大学附属省立医院手术切除的52例胃腺癌患者的癌组织制成组织芯片，每例均包含胃腺癌组织、对应癌旁组织及淋巴 结转移灶，通过免疫组织化学法检测胃腺癌组织中 SPIN1 与 STAT3 的蛋白表达水平及相关性。通过 Transwell 实验研究干扰 SPIN1对胃腺癌细胞侵袭与迁移的影响。使用GEPIA2网站分析SPIN1基因与Janus-激酶/信号转导和转录激活因子（JAK/STAT） 通路相关因子在胃腺癌中的表达相关性。通过qPCR法、WB法检测干扰SPIN1后JAK/STAT通路相关mRNA和蛋白的表达变 化。结果: TCGA数据库数据分析结果显示，SPIN1表达与EMT评分和血管生成评分呈正相关（均 P < 0.05）。SPIN1与STAT3 在胃腺癌组织和淋巴结转移灶中表达升高（均 P < 0.05），在癌旁胃黏膜组织中阴性表达。SPIN1与STAT3的表达显著正相关 （P < 0.05）。干扰SPIN1后胃腺癌细胞的迁移、侵袭能力明显降低（P < 0.05 或 P < 0.01）。GEPIA2网站分析结果显示，SPIN1基 因与JAK1、JAK2、STAT1、STAT2及STAT3表达均呈显著正相关（均P < 0.05）。干扰SPIN1后JAK2、STAT3的mRNA水平下降， 而JAK1、STAT1、STAT2的mRNA水平变化不明显。WB法实验结果表明，干扰SPIN1后JAK2、STAT3、p-JAK2及p-STAT3 的蛋 白表达均显著降低（均P < 0.01），过表达SPIN1后JAK2、STAT3、p-JAK2及p-STAT3的蛋白表达均显著升高（均P < 0.01）。结 论: SPIN1可通过参与JAK2/STAT3信号通路促进胃腺癌细胞迁移与侵袭。
靶向CD117的CAR-T细胞对急性髓系白血病细胞Kasumi-1的体外杀 伤效应
韩盼盼，陈绪靖，陈汉祎，王淑燕，詹思建，莫胜水，陈丽丽，冯娅茹，林伟，王建勋
2026,33(1):45-50, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2026.01.006
[摘要] (0) [HTML] (0) [PDF 1.59 M] (0)
摘要：
[摘 要] 目的：制备低亲和力的CD117 CAR-T细胞，探讨其对急性髓系白血病（AML）细胞Kasumi-1的体外杀伤效应。方 法：调取CD117低亲和力抗体巴佐利单抗（barzolvolimab）和Fab-79D VH和VL序列，设计VH-(G4S)3-VL结构的单链抗体，分别 构建带4-1BB共刺激分子的经典二代CAR分子，经基因合成后分别亚克隆至pMFG逆转录病毒载体，获得CD117-79D CAR和 CD117-0159 CAR质粒。将两种CAR质粒分别包装制备逆转录病毒，检测其滴度合格后转导活化后的T细胞，构建CD117-79D CAR-T和CD117-0159 CAR-T细胞，采用流式细胞术检测两种CAR-T细胞的阳性率。将未转导T细胞与两种CAR-T细胞分别与 CD117+ Kasumi-1细胞共培养，通过流式细胞术检测Kasumi-1细胞凋亡率，以评估两种CAR-T细胞的抗肿瘤活性。结果：成功构 建 CD117-79D CAR-T 和 CD117-0159 CAR-T 细胞，其阳性率分别为（59.4 ± 2.6）%、（62.5 ± 1.2）%。未转导 T 细胞、CD117-79D CAR-T和CD117-0159 CAR-T细胞体外培养均能稳定增殖，且三者的增殖能力均无显著差异（均P > 0.05）。体外杀伤Kasumi-1 细胞结果显示，不同效靶比条件下，CD117-79D CAR-T和 CD117-0159 CAR-T细胞较未转导T细胞展现出显著增强的杀伤能力 （P < 0.05或P < 0.01），但两种CAR-T细胞的杀伤效率无显著差异（P > 0.05）。结论：成功构建低亲和力的CD117-79 CAR-T和 CD117-0159 CAR-T细胞，体外实验证实其可有效杀伤CD117+ Kasumi-1细胞，为AML的靶向治疗提供了实验依据。
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靶向CD7抗原的嵌合共刺激受体γδT细胞的制备方法及初步功能鉴定
汪敏, 张萍, 游凤涛, 许汉英, 杨林
优先出版日期:  2025-11-25 , DOI:
[摘要] (146) [HTML] (0) [PDF 4.19 M] (147)
摘要：
目的：探讨构建靶向CD7抗原的嵌合共刺激受体（CCR）并制备该受体修饰的健康供者来源γδ T细胞，以评估其对T细胞急性淋巴细胞白血病细胞（T-ALL）的体内与体外杀伤作用。 方法：构建了靶向CD7 抗原的CCR γδ T细胞（CD7-DAP10-CCR-γδ T），利用慢病毒转染技术将其导入健康人外周血来源的γδ T细胞，并通过表达CD64、CD86、CD137L的人工抗原呈递细胞（aAPC）进行体外扩增。采用Annexin V/7-AAD方法检测CD7-DAP10-CCR-γδ T对T-ALL细胞（Jurkat）、CD7缺陷型Jurkat细胞（CD7? Jurkat）及正常原代αβ T细胞的体外杀伤作用。此外，在T-ALL荷瘤免疫缺陷小鼠体内药效试验验证，通过定期对荷瘤免疫缺陷小鼠进行活体成像、体质量检测及生存期观察，评估CD7-DAP10-CCR-γδ T细胞对荷瘤免疫缺陷小鼠的体内药效。 结果：成功利用aAPC体外制备出CD7-DAP10-CCR-γδ T细胞，其平均扩增倍数超过10000倍。体外杀伤实验表明，该细胞对T-ALL细胞具有较高的杀伤能力（P < 0.01），对Jurkat 细胞具有非常高的毒性（P < 0.01），对CD7- Jurkat细胞杀伤作用有限，而对高表达CD7的正常原代αβ T细胞基本无杀伤作用；荷瘤免疫缺陷小鼠体内药效试验结果显示：相对于对照PBS组，经CD7-DAP10-CCR-γδ T细胞治疗后，荷瘤免疫缺陷小鼠的生存期得到了显著延长。 结论：aAPC体外能成功制备CD7-DAP10-CCR-γδ T细胞，并且CD7-DAP10-CCR-γδ T细胞在体外、小鼠体内均对T-ALL细胞具有强的杀伤作用，表明CD7-DAP10-CCR-γδ T细胞具备对T-ALL的治疗潜力。

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年 2026年第33卷2025年第32卷2024年第31卷2023年第30卷2022年第29卷2021年第28卷2020年第27卷2019年第26卷2018年第25卷2017年第24卷2016年第23卷2015年第22卷2014年第21卷2013年第20卷2012年第19卷2011年第18卷2010年第17卷2009年第16卷2008年第15卷2007年第14卷2006年第13卷2005年第12卷2004年第11卷2003年第10卷2002年第9卷2001年第8卷2000年第7卷1999年第6卷1998年第5卷1997年第4卷1996年第3卷1995年第2卷1994年第1卷
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骨髓增生异常综合征去甲基化药物治疗的研究进展
王琳, 许小平
2012,19(5):550-555, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2012.5.018
[摘要] (2676) [HTML] (0) [PDF 236.31 K] (43226)
摘要：
骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）的发病机制涉及多阶段、多因素，基因改变与表观遗传修饰可能共同参与了这一过程。DNA甲基化是表观遗传学中一种最为重要的修饰，MDS患者常表现为总体DNA高甲基化。使用DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase，DNMT）抑制剂降低总体甲基化水平，在MDS患者中取得了富有成效的临床反应及血液学改善。DNMT抑制剂可分为两类：5-氮杂胞苷(5-azacytidine, 5-Aza-CdR)、地西他滨（5-Aza-2-deoxycytidine, decitabine）等核苷和核苷衍生物类抑制剂，它们可提高MDS患者的临床完全反应率、部分反应率及血液学改善，但缓解率、疗效尚不够令人满意；肼苯哒嗪等非核苷类抑制剂。非核苷类抑制剂与丙戊酸镁联合应用治疗MDS获得成功，为MDS去甲基化治疗药物的研究开启了一种新思路。
肿瘤免疫细胞治疗的现状及展望
郭振红, 曹雪涛
2016,23(2):149-160, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2016.02.001
[摘要] (3346) [HTML] (0) [PDF 440.97 K] (23768)
摘要：
肿瘤免疫细胞治疗近年来因其疗效显著而备受瞩目。免疫细胞，包括T细胞、NK细胞和DC在抗肿瘤免疫应答以及肿瘤免疫治疗中发挥了重要作用。其中，嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）修饰T细胞（CAR-T）技术和逆转肿瘤免疫抑制功能的CTLA-4和PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂疗法分别在血液肿瘤及黑素瘤等实体肿瘤治疗中取得了令人振奋的效果，如何进一步提高疗效、增加适应性肿瘤病种并控制其免疫相关的不良反应成为日后研究重点；NK 细胞也将利用CAR技术和免疫检查点抑制剂进一步增强其在肿瘤治疗中的作用；DC作为第一个被FDA批准的治疗性肿瘤疫苗，在证明其安全无毒副作用的基础上，如何提高疗效成为关注热点。本文结合近年来肿瘤免疫细胞治疗的进展及该领域中亟需解决的问题作一分析与展望。
前列腺癌内分泌治疗及其全程管理
师菲, 夏术阶
2018,25(1):23-27, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2018.01.004
[摘要] (1235) [HTML] (0) [PDF 597.23 K] (13015)
摘要：
前列腺癌已成为我国男性常见病之一，内分泌治疗在前列腺癌（尤其是晚期前列腺癌）治疗中举足轻重，但在临床应用中出现的一系列分歧并没有解决。如何相对统一认识，进行合理的前列腺癌内分泌治疗的全程管理，让患者获得最佳疗效显得尤为重要。本文依据国内外指南以及临床试验结果，对目前前列腺癌内分泌治疗的一系列问题，如治疗时机、治疗方案、患者选择、预后随访等作了详细总结及分析。
包载TIMP-1重组腺病毒微球的制备及其对肝癌细胞增殖的抑制
夏 冬, 吴 斌, 梁建群, 余少鸿, 徐 亮
2010,17(1):57-61, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2010.1.011
[摘要] (2931) [HTML] (0) [PDF 0.00 Byte] (12253)
摘要：
目的：制备携带人基质金属蛋白酶组织抑制因子 1（tissue inhibitors of metalloproteinase 1，TIMP 1）的重组腺病毒乳酸聚乙烯醇（poly DL lactide poly，PELA）微球，探讨其对HepG2肝癌细胞增殖的影响。方法：采用溶剂挥发法双乳液体系，以可降解的生物材料PELA包被携带TIMP 1基因的重组腺病毒制成微球，测定其粒径、载病毒量、包封率及释放规律。重组腺病毒微球感染HepG2细胞，荧光显微镜观测感染效率，透射电镜观测超微结构，半定量RT PCR检测TIMP 1 mRNA表达；MTT法检测HepG2细胞增殖。结果：成功构建包载TIMP 1重组腺病毒的PELA微球，直径约1.965 μm，包封率为60%，载病毒率为10.5×108efu/mg，在120 h内释放病毒量接近60%，总的释放时间长于240 h。空白微球无毒性PELA病毒微球感染HepG2细胞后，细胞稳定表达TIMP 1 mRNA；对HepG2细胞的增殖有明显抑制作用，抑制率表达47%。结论：包载TIMP 1重组腺病毒的PELA微球可抑制肝癌HepG2细胞的增殖，为化学高分子载体运载基因治疗肝癌提供了实验依据。