鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的致癌基因之一，由于KRAS蛋白表面相对平滑，缺少可结合小分子的药物口袋，长期以来被视为“不可用药的靶点”。最近针对KRASG12C基因点突变的靶向药物相继在临床研究中取得了一定进展，特别是KRASG12C特异性抑制剂阿达格拉西布（adagrasib）和索托拉西布（sotorasib）的应用给NSCLC患者治疗带来了希望。携带KRAS基因突变的肿瘤具有巨大的肿瘤异质性，且KRASG12C抑制剂存在明显的耐药问题，其机制可能与KRAS基因的二次突变或扩增、旁路激活和组织学转化等有关。KRAS基因参与多种调节细胞生存和增殖的信号通路，了解其耐药机制对开发可能的治疗策略应对耐药至关重要。KRASG12C共价抑制剂与免疫抑制剂及各靶向药物联用现已相继进入临床试验，将有效增强和推动KRASG12C共价抑制剂在NSCLC治疗中的应用。

河北省政府资助学科带头人项目（No. 2608003）