2017年第24卷第12期文章目次
2017, 24(12):1343-1349.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2017.12.001
摘要:
机体免疫应答的动态变化及空间差异是疾病精细化治疗的理论基础之一，同一免疫调节分子在不同时空条件下的功能可能截然不同。T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（T cell immunoglobulin and mucin-containing protein-3，TIM-3）是新近鉴定出的免疫检查点分子，与CTLA-4、PD-1 等一样参与了免疫细胞稳态调控，TIM-3 的异常高表达与肿瘤、慢性病毒感染的相关性使其成为免疫靶向治疗的关注点。靶向免疫检查点分子的临床治疗给患者带来了希望，但也存在效率不高、耐药乃至副作用明显等情况，问题的解决有赖于该类分子精细调控机制的阐明。大多数数据显示TIM-3 具免疫抑制作用，但也有相反的报道。TIM-3 的配体多样，胞内信号转导机制仍不十分明确。此外，血清中存在的可溶性TIM-3 蛋白的功能及临床意义目前尚不清楚。如果免疫系统进化的过程中也赋予了TIM-3 多重的免疫调节功能，阐明其调控机制必将对后续的应用研究提供重要参考。
机体免疫应答的动态变化及空间差异是疾病精细化治疗的理论基础之一，同一免疫调节分子在不同时空条件下的功能可能截然不同。T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（T cell immunoglobulin and mucin-containing protein-3，TIM-3）是新近鉴定出的免疫检查点分子，与CTLA-4、PD-1 等一样参与了免疫细胞稳态调控，TIM-3 的异常高表达与肿瘤、慢性病毒感染的相关性使其成为免疫靶向治疗的关注点。靶向免疫检查点分子的临床治疗给患者带来了希望，但也存在效率不高、耐药乃至副作用明显等情况，问题的解决有赖于该类分子精细调控机制的阐明。大多数数据显示TIM-3 具免疫抑制作用，但也有相反的报道。TIM-3 的配体多样，胞内信号转导机制仍不十分明确。此外，血清中存在的可溶性TIM-3 蛋白的功能及临床意义目前尚不清楚。如果免疫系统进化的过程中也赋予了TIM-3 多重的免疫调节功能，阐明其调控机制必将对后续的应用研究提供重要参考。
2017, 24(12):1350-1355.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2017.12.002
摘要:
应用单克隆抗体阻断PD-1、CTLA-4 等免疫检查点已在肿瘤免疫治疗中取得了一定成效，但尚有部分患者对免疫检查点阻断剂疗效不佳，其机制可能为存在其他抑制性旁路。T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3(T cell immunolobulin and mucin-containing protein-3,TIM-3)是一种可表达于多种免疫细胞，并具有重要调控作用的免疫检查点分子。已有研究报道多种肿瘤外周血和肿瘤浸润性T细胞中存在TIM-3 高表达，并与预后不良相关。抗肿瘤免疫中，高表达TIM-3 的T细胞、DC及单核巨噬细胞，可抑制肿瘤免疫应答。临床前研究显示，抗TIM-3 单抗联合抗PD-1 单抗可发挥协同抗肿瘤效应。TIM-3 单克隆抗体已进入临床试验阶段。然而，TIM-3 在调控免疫细胞中的部分功能尚待阐明，进一步理解TIM-3 的免疫调节机制有助于推动基于阻断TIM-3 抗肿瘤免疫治疗的临床应用。
应用单克隆抗体阻断PD-1、CTLA-4 等免疫检查点已在肿瘤免疫治疗中取得了一定成效，但尚有部分患者对免疫检查点阻断剂疗效不佳，其机制可能为存在其他抑制性旁路。T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3(T cell immunolobulin and mucin-containing protein-3,TIM-3)是一种可表达于多种免疫细胞，并具有重要调控作用的免疫检查点分子。已有研究报道多种肿瘤外周血和肿瘤浸润性T细胞中存在TIM-3 高表达，并与预后不良相关。抗肿瘤免疫中，高表达TIM-3 的T细胞、DC及单核巨噬细胞，可抑制肿瘤免疫应答。临床前研究显示，抗TIM-3 单抗联合抗PD-1 单抗可发挥协同抗肿瘤效应。TIM-3 单克隆抗体已进入临床试验阶段。然而，TIM-3 在调控免疫细胞中的部分功能尚待阐明，进一步理解TIM-3 的免疫调节机制有助于推动基于阻断TIM-3 抗肿瘤免疫治疗的临床应用。
2017, 24(12):1356-1361.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2017.12.003
摘要:
目的:探讨携带凋亡素基因(apopptin)的溶瘤腺病毒ATV感染对人宫颈癌HeLa 细胞自噬和凋亡的影响。方法: 分别用携带凋亡素基因的溶瘤腺病毒ATV与对照病毒Ad-MOCK(均为前期工作构建）感染HeLa 细胞后，应用WST-1 法检测ATV感染对HeLa 细胞增殖的影响，流式细胞术检测ATV感染对HeLa 细胞凋亡和细胞周期的影响，Western blotting 法检测ATV感染对HeLa 细胞自噬相关蛋白LC3、P62 与mTOR表达的影响，MDC染色法检测ATV 感染对HeLa 细胞自噬水平的影响。结果:ATV感染后抑制HeLa细胞增殖，并具有一定的时间效应关系；以ATV 100 MOI感染72 h 后抑制率达到59.26%，其抑制能力明显强于同时间段对照组(P<0.01)。ATV 感染48 h，ATV 组HeLa 细胞凋亡率显著高于对照组[(38.995±4.009)% vs (14.680±1.174)%,P<0.01]。感染后的HeLa 细胞，随着ATV 作用时间的延长，S 期出现阻滞，48 h 阻滞最强，显著高于对照组[ 58.490±2.447)% vs (43.235±4.419)%，P<0.05]。与对照组相比，ATV 感染HeLa 后，LC3 表达量6、12 h 逐渐增高，12 h 达到最大值（P<0.01），24 h 表达量最低（P<0.01）；P62 蛋白在24 h 出现最高表达水平（P<0.01）；而mTOR随着作用时间延长逐渐降低（48 h 时，P<0.01）。荧光显微镜下可见HeLa细胞核周区域MDC阳性染色，随着ATV作用时间延长，自噬小体明显增多；与对照组相比，6、12h 自噬小体数量显著增多(28.000±2.828) vs (8.500±2.121), (37.000±4.243) vs (14.000±1.414)；均P<0.01]，24 h 相对减少[(12.000±2.828) vs (17.000±1.414)，P<0.01]。结论: 携带凋亡素基因的ATV溶瘤腺病毒可促进人宫颈癌HeLa 细胞的凋亡和自噬水平，进而特异性杀伤肿瘤细胞。
目的:探讨携带凋亡素基因(apopptin)的溶瘤腺病毒ATV感染对人宫颈癌HeLa 细胞自噬和凋亡的影响。方法: 分别用携带凋亡素基因的溶瘤腺病毒ATV与对照病毒Ad-MOCK(均为前期工作构建）感染HeLa 细胞后，应用WST-1 法检测ATV感染对HeLa 细胞增殖的影响，流式细胞术检测ATV感染对HeLa 细胞凋亡和细胞周期的影响，Western blotting 法检测ATV感染对HeLa 细胞自噬相关蛋白LC3、P62 与mTOR表达的影响，MDC染色法检测ATV 感染对HeLa 细胞自噬水平的影响。结果:ATV感染后抑制HeLa细胞增殖，并具有一定的时间效应关系；以ATV 100 MOI感染72 h 后抑制率达到59.26%，其抑制能力明显强于同时间段对照组(P<0.01)。ATV 感染48 h，ATV 组HeLa 细胞凋亡率显著高于对照组[(38.995±4.009)% vs (14.680±1.174)%,P<0.01]。感染后的HeLa 细胞，随着ATV 作用时间的延长，S 期出现阻滞，48 h 阻滞最强，显著高于对照组[ 58.490±2.447)% vs (43.235±4.419)%，P<0.05]。与对照组相比，ATV 感染HeLa 后，LC3 表达量6、12 h 逐渐增高，12 h 达到最大值（P<0.01），24 h 表达量最低（P<0.01）；P62 蛋白在24 h 出现最高表达水平（P<0.01）；而mTOR随着作用时间延长逐渐降低（48 h 时，P<0.01）。荧光显微镜下可见HeLa细胞核周区域MDC阳性染色，随着ATV作用时间延长，自噬小体明显增多；与对照组相比，6、12h 自噬小体数量显著增多(28.000±2.828) vs (8.500±2.121), (37.000±4.243) vs (14.000±1.414)；均P<0.01]，24 h 相对减少[(12.000±2.828) vs (17.000±1.414)，P<0.01]。结论: 携带凋亡素基因的ATV溶瘤腺病毒可促进人宫颈癌HeLa 细胞的凋亡和自噬水平，进而特异性杀伤肿瘤细胞。
2017, 24(12):1362-1369.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2017.12.004
摘要:
目的：基于CRISPR/Cas9 基因编辑技术原理体外合成定向编辑细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA4)基因的向导RNA(small guide RNA，sgRNA)。方法：（1）使用Crispr 网站对CTLA4 位点的sgRNA进行预测并设计出3 个sgRNA（sgRNA1、sgRNA2、sgRNA3），构建sgRNA 重组质粒，将其转染293T 细胞，48 h 后提取基因组DNA，利用T7EN1 核酸内切酶筛选活性较高的sgRNA序列；（2）以筛选到的sgRNA重组质粒为模板，设计引物并用PCR扩增体外合成sgRNA的DNA模板片段，进一步优化体外转录条件，转录出sgRNA，并利用Cas9 核酸酶体外检测转录纯化sgRNA的切割效率；（3）将sgRNA与转录得到的Cas9 mRNA 电转化入肺癌患者CD3+T细胞，实现靶基因敲除。结果：T7EN1 核酸内切酶实验证实了sgRNA2 序列靶向敲除效率最高，效率达到66%；优化体外合成体系后，转录得到的CTLA4 sgRNA2 产量高，具有较高的活性，在靶点上成功切开了DNA双链，Cas9 核酸酶检测出其切割效率达到了65%；最终可在肺癌患者CD3+T细胞中有效敲除CTLA4 基因，CTLA4 分子的表达从46%降低到22%，T7E1 核酸内切酶实验进一步证实了其编辑效率为56%。结论：体外成功构建了具有较高编辑效率的定向编辑CTLA4基因的sgRNA，为后续针对该基因制定相应的免疫治疗策略奠定了基础。
目的：基于CRISPR/Cas9 基因编辑技术原理体外合成定向编辑细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA4)基因的向导RNA(small guide RNA，sgRNA)。方法：（1）使用Crispr 网站对CTLA4 位点的sgRNA进行预测并设计出3 个sgRNA（sgRNA1、sgRNA2、sgRNA3），构建sgRNA 重组质粒，将其转染293T 细胞，48 h 后提取基因组DNA，利用T7EN1 核酸内切酶筛选活性较高的sgRNA序列；（2）以筛选到的sgRNA重组质粒为模板，设计引物并用PCR扩增体外合成sgRNA的DNA模板片段，进一步优化体外转录条件，转录出sgRNA，并利用Cas9 核酸酶体外检测转录纯化sgRNA的切割效率；（3）将sgRNA与转录得到的Cas9 mRNA 电转化入肺癌患者CD3+T细胞，实现靶基因敲除。结果：T7EN1 核酸内切酶实验证实了sgRNA2 序列靶向敲除效率最高，效率达到66%；优化体外合成体系后，转录得到的CTLA4 sgRNA2 产量高，具有较高的活性，在靶点上成功切开了DNA双链，Cas9 核酸酶检测出其切割效率达到了65%；最终可在肺癌患者CD3+T细胞中有效敲除CTLA4 基因，CTLA4 分子的表达从46%降低到22%，T7E1 核酸内切酶实验进一步证实了其编辑效率为56%。结论：体外成功构建了具有较高编辑效率的定向编辑CTLA4基因的sgRNA，为后续针对该基因制定相应的免疫治疗策略奠定了基础。
2017, 24(12):1370-1374.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2017.12.005
摘要:
目的：探讨NRP-1 单抗联合多西他赛节律化疗对胃癌裸鼠移植瘤的抗肿瘤疗效。方法：BALB/c裸鼠皮下接种胃癌BGC-823 细胞制备移植瘤模型，将荷瘤裸鼠以数字随机表法随机分为对照组、NRP-1 单抗组、节律化疗组(MCT)、联合组(NRP-1mAb+MCT)，每组6 只。除对照组，其余各组于造模第8 天开始分别给予相应治疗，给药2 周，观察裸鼠一般状况，隔天测量裸鼠体重及肿瘤体积。裸鼠处死后称瘤质量，H-E 染色观察瘤组织形态，免疫组化检测裸鼠瘤组织中NRP-1 蛋白、VEGF、MVD表达。结果：联合组移植瘤的体积和质量显著低于其他各组[ （0.394±0.128）vs（0.748±0.152）、0.867±0.361）、（1.247±0.494）g；（0.613±0.223) vs (0.866±0.115)、(1.098±0.343)、(1.474±0.644) cm3。均P<0.05]，抑瘤率较其他治疗组差异有统计学意义(P<0.05)。对照组癌组织细胞生长良好，血管丰富，给药组癌组织出现不同程度的片状坏死，血管成分减少。免疫组化染色显示，对照组NRP-1 表达明显高于治疗各组(P<0.05)，联合组的NRP-1、VEGF、MVD表达均显著低于其余各组(P<0.05)。结论：NRP-1单抗联合多西他赛节律化疗可能通过下调NRP-1 表达而显著抑制BGC-823 胃癌移植瘤的生长及血管生成。
目的：探讨NRP-1 单抗联合多西他赛节律化疗对胃癌裸鼠移植瘤的抗肿瘤疗效。方法：BALB/c裸鼠皮下接种胃癌BGC-823 细胞制备移植瘤模型，将荷瘤裸鼠以数字随机表法随机分为对照组、NRP-1 单抗组、节律化疗组(MCT)、联合组(NRP-1mAb+MCT)，每组6 只。除对照组，其余各组于造模第8 天开始分别给予相应治疗，给药2 周，观察裸鼠一般状况，隔天测量裸鼠体重及肿瘤体积。裸鼠处死后称瘤质量，H-E 染色观察瘤组织形态，免疫组化检测裸鼠瘤组织中NRP-1 蛋白、VEGF、MVD表达。结果：联合组移植瘤的体积和质量显著低于其他各组[ （0.394±0.128）vs（0.748±0.152）、0.867±0.361）、（1.247±0.494）g；（0.613±0.223) vs (0.866±0.115)、(1.098±0.343)、(1.474±0.644) cm3。均P<0.05]，抑瘤率较其他治疗组差异有统计学意义(P<0.05)。对照组癌组织细胞生长良好，血管丰富，给药组癌组织出现不同程度的片状坏死，血管成分减少。免疫组化染色显示，对照组NRP-1 表达明显高于治疗各组(P<0.05)，联合组的NRP-1、VEGF、MVD表达均显著低于其余各组(P<0.05)。结论：NRP-1单抗联合多西他赛节律化疗可能通过下调NRP-1 表达而显著抑制BGC-823 胃癌移植瘤的生长及血管生成。
2017, 24(12):1375-1380.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2017.12.006
摘要:
目的：研究凋亡抑制蛋白基因Livin 在逆转骨肉瘤耐药中的作用。方法：应用多柔比星逐步诱导法诱导人骨肉瘤MG-63 细胞建立耐药细胞株，MTT实验检测耐药细胞株的耐药指数，Western blotting 法检测MG-63 细胞和耐药细胞中Livin 蛋白表达的差异。构建Livin shRNA 真核表达载体，应用LipofectmineTM 2000 转染至耐药骨肉瘤细胞中，Real-time PCR 和Western blotting 分别检测Livin shRNA转染前后MG-63 耐药细胞中Livin 基因和蛋白表达的变化，流式细胞术检测细胞凋亡的变化，MTT法检测对多柔比星化疗敏感性的变化。结果：成功构建重组质粒pSilencer3.1-H1 neo-Livin si。诱导的耐药细胞MG-63/R 对多柔比星的耐药指数为81.32±5.33。Livin shRNA可抑制MG-63 细胞中Livin 基因和蛋白表达，明显低于空白对照组和非特异性转染组（分别下调72%和69%，P<0.05）。特异性转染Livin shRNA组MG-63/R 细胞的凋亡率显著高于未转染组和非特异性转染组[(22.4±3.2)% vs (4.2±1.1)% 、(4.7±0.6)%，P<0.05]。3 组细胞在加入多柔比星后增殖均受到不同程度的抑制，且呈明显的时间-效应关系，但特异性转染组细胞的存活率均显著低于其他两组（P<0.05）。结论：应用RNA干扰技术下调Livin 的基因表达可有效促进耐药MG-63 骨肉瘤细胞的凋亡，从而增加其对化疗药物的敏感性。
目的：研究凋亡抑制蛋白基因Livin 在逆转骨肉瘤耐药中的作用。方法：应用多柔比星逐步诱导法诱导人骨肉瘤MG-63 细胞建立耐药细胞株，MTT实验检测耐药细胞株的耐药指数，Western blotting 法检测MG-63 细胞和耐药细胞中Livin 蛋白表达的差异。构建Livin shRNA 真核表达载体，应用LipofectmineTM 2000 转染至耐药骨肉瘤细胞中，Real-time PCR 和Western blotting 分别检测Livin shRNA转染前后MG-63 耐药细胞中Livin 基因和蛋白表达的变化，流式细胞术检测细胞凋亡的变化，MTT法检测对多柔比星化疗敏感性的变化。结果：成功构建重组质粒pSilencer3.1-H1 neo-Livin si。诱导的耐药细胞MG-63/R 对多柔比星的耐药指数为81.32±5.33。Livin shRNA可抑制MG-63 细胞中Livin 基因和蛋白表达，明显低于空白对照组和非特异性转染组（分别下调72%和69%，P<0.05）。特异性转染Livin shRNA组MG-63/R 细胞的凋亡率显著高于未转染组和非特异性转染组[(22.4±3.2)% vs (4.2±1.1)% 、(4.7±0.6)%，P<0.05]。3 组细胞在加入多柔比星后增殖均受到不同程度的抑制，且呈明显的时间-效应关系，但特异性转染组细胞的存活率均显著低于其他两组（P<0.05）。结论：应用RNA干扰技术下调Livin 的基因表达可有效促进耐药MG-63 骨肉瘤细胞的凋亡，从而增加其对化疗药物的敏感性。
2017, 24(12):1381-1385.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2017.12.007
摘要:
目的：观察乳腺珠蛋白（mammaglobin A, MGBA）负载脐带血来源树突状细胞（dendritic cell, DC）诱导产生的细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL）对乳腺癌细胞的体外杀伤效果。方法：采集健康剖宫产女性志愿者的脐带血，分离脐带血单个核细胞并诱导DC生成，用MGBA致敏DC与自体淋巴细胞共培养诱导CTL。采用流式细胞术测定DC的表型(CD83、CD86、HLADR)变化，ELISA法测定IL-10、IL-12分泌水平，CCK-8法测定CTL对乳腺癌细胞的杀伤活性。结果：成功培养出形态典型、功能成熟的DC,MGBA负载DC诱导的MGBA特异性CTL对乳腺癌细胞MDA-MB-415 产生显著的杀伤效果（P<0.05）；加入HLA-I 抗体可显著减弱杀伤效果，加入HLA-II 抗体细胞毒活性无显著变化，加入HLA-I 抗体或HLA-II 抗体对正常乳腺细胞的杀伤性均无影响。结论：MGBA 能明显加强脐带血DC 诱导的CTL 对乳腺癌细胞的杀伤活性，该杀伤活性具有MHC限制性。
目的：观察乳腺珠蛋白（mammaglobin A, MGBA）负载脐带血来源树突状细胞（dendritic cell, DC）诱导产生的细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL）对乳腺癌细胞的体外杀伤效果。方法：采集健康剖宫产女性志愿者的脐带血，分离脐带血单个核细胞并诱导DC生成，用MGBA致敏DC与自体淋巴细胞共培养诱导CTL。采用流式细胞术测定DC的表型(CD83、CD86、HLADR)变化，ELISA法测定IL-10、IL-12分泌水平，CCK-8法测定CTL对乳腺癌细胞的杀伤活性。结果：成功培养出形态典型、功能成熟的DC,MGBA负载DC诱导的MGBA特异性CTL对乳腺癌细胞MDA-MB-415 产生显著的杀伤效果（P<0.05）；加入HLA-I 抗体可显著减弱杀伤效果，加入HLA-II 抗体细胞毒活性无显著变化，加入HLA-I 抗体或HLA-II 抗体对正常乳腺细胞的杀伤性均无影响。结论：MGBA 能明显加强脐带血DC 诱导的CTL 对乳腺癌细胞的杀伤活性，该杀伤活性具有MHC限制性。
2017, 24(12):1386-1390.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2017.12.008
摘要:
目的: 研究过表达集落刺激因子1 受体（colony stimulating factor-1 receptor，CSF-1R）对人鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)6-10B细胞凋亡的抑制作用及其与Bax和Bcl-2 表达之间的关系。方法: 体外利用慢病毒构建的CSF-1R过表达载体LV-CSF1R(16957-1)转染到人鼻咽癌6-10B细胞中，实验分转染组和对照组;采用实时荧光定量PCR 及Western blotting 检测转染后两组细胞中CSF-1R、Bcl-2、Bax的表达情况;CCK-8 法检测两组细胞的增殖;流式细胞术检测两组细胞的凋亡情况。结果:转染组的6-10B细胞中其CSF-1 mRNA表达水平明显高于对照组(7.01±0.23 vs 0.09±0.03，P<0.01); Bax mRNA表达水平显著下调(P<0.01)，而Bcl-2 mRNA表达水平显著上调(P<0.01)。转染组的6-10B细胞中CSF-1 蛋白表达水平明显高于对照组；Bax蛋白表达水平显著下调，而Bcl-2 蛋白表达水平稍上调。与对照组相比，转染组6-10B细胞的增殖活力明显提高(P<0.01);凋亡率显著降低[(10.82±0.75) % vs (17.11 ±0.46)%，P<0.05]。结论:过表达CSF-1R 可以通过调节Bax/Bcl-2 之间的比例关系来促进鼻咽癌6-10B细胞的恶性增殖，并抑制细胞凋亡。
目的: 研究过表达集落刺激因子1 受体（colony stimulating factor-1 receptor，CSF-1R）对人鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)6-10B细胞凋亡的抑制作用及其与Bax和Bcl-2 表达之间的关系。方法: 体外利用慢病毒构建的CSF-1R过表达载体LV-CSF1R(16957-1)转染到人鼻咽癌6-10B细胞中，实验分转染组和对照组;采用实时荧光定量PCR 及Western blotting 检测转染后两组细胞中CSF-1R、Bcl-2、Bax的表达情况;CCK-8 法检测两组细胞的增殖;流式细胞术检测两组细胞的凋亡情况。结果:转染组的6-10B细胞中其CSF-1 mRNA表达水平明显高于对照组(7.01±0.23 vs 0.09±0.03，P<0.01); Bax mRNA表达水平显著下调(P<0.01)，而Bcl-2 mRNA表达水平显著上调(P<0.01)。转染组的6-10B细胞中CSF-1 蛋白表达水平明显高于对照组；Bax蛋白表达水平显著下调，而Bcl-2 蛋白表达水平稍上调。与对照组相比，转染组6-10B细胞的增殖活力明显提高(P<0.01);凋亡率显著降低[(10.82±0.75) % vs (17.11 ±0.46)%，P<0.05]。结论:过表达CSF-1R 可以通过调节Bax/Bcl-2 之间的比例关系来促进鼻咽癌6-10B细胞的恶性增殖，并抑制细胞凋亡。
2017, 24(12):1391-1396.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2017.12.009
摘要:
目的：探讨锌指结构蛋白148(zinc finger protein 148，ZNF 148)基因的两种可变剪接体对结肠癌细胞侵袭转移能力的影响及相关作用机制。方法：RT-PCR检测人结肠癌SW480 细胞中的ZNF148 两种剪接体的表达，构建ZNF148 干扰载体和过表达载体，将构建成功的ZNF148 干扰载体及过表达载体转染至人结肠癌SW480 细胞中，分为ZNF148FL-siRNA 组、ZNF148FL-Over express 组、ZNF148ΔN-siRNA 组、ZNF148ΔN-Over express 组、Control siRNA 组、Control Over express 组以及Normal control 组。RTPCR检测各组细胞mRNA表达水平，MTT、Transwell、划痕实验和流式细胞术检测人结肠癌SW480 细胞的增殖、体外细胞侵袭、迁移和凋亡情况。结果：RT-PCR 扩增获得全长分别为2 385 bp 以及2 004 bp 的ZNF148FL与ZNF148ΔN两种不同剪接体产物。ZNF148FL-siRNA组ZNF148FL的表达量明显下降，但ZNF148ΔN的表达水平上升；ZNF148FL-Over express 组ZNF148FL的表达量明显上升，而ZNF148ΔN的表达水平下降（均P<0.05)。ZNF148ΔN-siRNA组的ZNF148ΔN表达水平明显下降，但ZNF148FL的表达水平上升；ZNF148ΔN-Over express 组ZNF148ΔN表达水平升高，而ZNF148FL的表达水平下降（均P<0.05)。ZNF148FL-Over express 组及ZNF148ΔN-siRNA组SW480 细胞增殖能力增强，而ZNF148FL-siRNA组和ZNF148ΔN-Over express 组SW480 细胞增殖能力下降（均P<0.05)。ZNF148FL-siRNA 组和ZNF148ΔN-Over express 组穿膜SW480 细胞数量及迁移活性显著下降,而凋亡率显著上调;ZNF148FL-Over express 组和ZNF148ΔN-siRNA 组穿膜细胞数及迁移活性显著上调,而凋亡率显著下调（均P<0.05）。结论：ZNF148FL表现为增加结直肠癌细胞的增殖、侵袭和转移活力，而ZNFΔN作用与之相反，ZNF148 的ZNF148FL与ZNFΔN两种剪接体对于结直肠癌的恶性生物活性可能表现出了互相拮抗作用。
目的：探讨锌指结构蛋白148(zinc finger protein 148，ZNF 148)基因的两种可变剪接体对结肠癌细胞侵袭转移能力的影响及相关作用机制。方法：RT-PCR检测人结肠癌SW480 细胞中的ZNF148 两种剪接体的表达，构建ZNF148 干扰载体和过表达载体，将构建成功的ZNF148 干扰载体及过表达载体转染至人结肠癌SW480 细胞中，分为ZNF148FL-siRNA 组、ZNF148FL-Over express 组、ZNF148ΔN-siRNA 组、ZNF148ΔN-Over express 组、Control siRNA 组、Control Over express 组以及Normal control 组。RTPCR检测各组细胞mRNA表达水平，MTT、Transwell、划痕实验和流式细胞术检测人结肠癌SW480 细胞的增殖、体外细胞侵袭、迁移和凋亡情况。结果：RT-PCR 扩增获得全长分别为2 385 bp 以及2 004 bp 的ZNF148FL与ZNF148ΔN两种不同剪接体产物。ZNF148FL-siRNA组ZNF148FL的表达量明显下降，但ZNF148ΔN的表达水平上升；ZNF148FL-Over express 组ZNF148FL的表达量明显上升，而ZNF148ΔN的表达水平下降（均P<0.05)。ZNF148ΔN-siRNA组的ZNF148ΔN表达水平明显下降，但ZNF148FL的表达水平上升；ZNF148ΔN-Over express 组ZNF148ΔN表达水平升高，而ZNF148FL的表达水平下降（均P<0.05)。ZNF148FL-Over express 组及ZNF148ΔN-siRNA组SW480 细胞增殖能力增强，而ZNF148FL-siRNA组和ZNF148ΔN-Over express 组SW480 细胞增殖能力下降（均P<0.05)。ZNF148FL-siRNA 组和ZNF148ΔN-Over express 组穿膜SW480 细胞数量及迁移活性显著下降,而凋亡率显著上调;ZNF148FL-Over express 组和ZNF148ΔN-siRNA 组穿膜细胞数及迁移活性显著上调,而凋亡率显著下调（均P<0.05）。结论：ZNF148FL表现为增加结直肠癌细胞的增殖、侵袭和转移活力，而ZNFΔN作用与之相反，ZNF148 的ZNF148FL与ZNFΔN两种剪接体对于结直肠癌的恶性生物活性可能表现出了互相拮抗作用。
2017, 24(12):1397-1402.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2017.12.010
摘要:
目的：研究核内不均一性核糖核蛋白A1 基因(heterogeneous nuclear ribonucleoproteins A1, hnRNP A1) mRNA水平在消化系统肿瘤组织中的表达及其临床意义。方法：利用TCGA数据库全基因组mRNA测序资料分析hnRNPA1 在消化道肿瘤与正常组织间表达的差异，分析其表达水平与临床病理资料的相关性，并进行生存分析判断其预后价值。结果：（1）hnRNPA1 在不同消化系统肿瘤组织中表达较正常组织均明显增高（P<0.01）,其中结直肠癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌更为明显。（2）hnRNPA1 在肝癌组织中的表达与肿瘤分化程度(P<0.05)、TNM分期(P<0.05) 和浸润深度(P<0.05)相关，与年龄、性别、肝癌危险因素无关联。hnRNPA1 在胆管癌、胰腺癌组织中的表达与年龄、性别、TNM分期、浸润深度等不相关。（3）hnRNPA1 在胰腺癌组织中的表达高低与总生存期有相关性（P<0.05），且为独立于TNM分期、分化程度而影响患者预后的危险因子；hnRNPA1 在结肠、直肠、肝、胆管肿瘤组织中的表达高低与总生存期无相关性。结论：hnRNPA1 mRNA在不同消化系统肿瘤中表达都增高；其高表达是胰腺癌独立预后不良因素，可以作为判断预后的有效生物标志物。
目的：研究核内不均一性核糖核蛋白A1 基因(heterogeneous nuclear ribonucleoproteins A1, hnRNP A1) mRNA水平在消化系统肿瘤组织中的表达及其临床意义。方法：利用TCGA数据库全基因组mRNA测序资料分析hnRNPA1 在消化道肿瘤与正常组织间表达的差异，分析其表达水平与临床病理资料的相关性，并进行生存分析判断其预后价值。结果：（1）hnRNPA1 在不同消化系统肿瘤组织中表达较正常组织均明显增高（P<0.01）,其中结直肠癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌更为明显。（2）hnRNPA1 在肝癌组织中的表达与肿瘤分化程度(P<0.05)、TNM分期(P<0.05) 和浸润深度(P<0.05)相关，与年龄、性别、肝癌危险因素无关联。hnRNPA1 在胆管癌、胰腺癌组织中的表达与年龄、性别、TNM分期、浸润深度等不相关。（3）hnRNPA1 在胰腺癌组织中的表达高低与总生存期有相关性（P<0.05），且为独立于TNM分期、分化程度而影响患者预后的危险因子；hnRNPA1 在结肠、直肠、肝、胆管肿瘤组织中的表达高低与总生存期无相关性。结论：hnRNPA1 mRNA在不同消化系统肿瘤中表达都增高；其高表达是胰腺癌独立预后不良因素，可以作为判断预后的有效生物标志物。
2017, 24(12):1403-1408.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2017.12.011
摘要:
目的：探讨液体活检外周血清miR-22 和miR-126 的表达在非小细胞肺癌（NSCLC）发生和转移中的作用。方法：收集盐城市第六人民医院2013 年5 月至2015 年5 月期间确诊的127 例NSCLC患者，设健康对照112 例，采用qPCR检测患者血清中miR-22 和miR-126 的相对表达水平，Logistic回归分析法及ROC曲线分析miR-22 和miR-126 在NSCLC发展与转移预测中的敏感性及特异性。结果：病例组血清miR-22 水平显著高于对照组，而血清miR-126 水平低于对照组（均P<0.05）；与腺癌患者相比，鳞状细胞癌患者的血清miR-22 水平显著升高（P<0.05）、血清miR-126 显著降低（P<0.01）；与Ⅰ+Ⅱ期患者相比，Ⅲ+Ⅳ期患者血清miR-22 水平升高、miR-126 水平相对降低（均P<0.01）；与未转移患者相比，转移患者血清miR-22 水平升高，而血清miR-126 水平降低（均P<0.01）；有家族遗传史的患者与没有家族遗传史的患者相比，血清miR-22 水平升高但miR-126 水平降低（均P<0.01）。血清miR-22 与miR-126 水平对NSCLC预测的特异性与敏感性分别为99.11%和84.30%、82.68%和96.40%。血清miR-22 与miR-126 水平对NSCLC转移的特异性与敏感性分别为59.74%和96.00%、84.00%和62.30%。结论：在NSCLC患者血清中，miR-22 呈高表达而miR-26 呈低表达，液体活检miR-22 和miR-126 可作为预测NSCLC的发生及转移的一个生物学指标。
目的：探讨液体活检外周血清miR-22 和miR-126 的表达在非小细胞肺癌（NSCLC）发生和转移中的作用。方法：收集盐城市第六人民医院2013 年5 月至2015 年5 月期间确诊的127 例NSCLC患者，设健康对照112 例，采用qPCR检测患者血清中miR-22 和miR-126 的相对表达水平，Logistic回归分析法及ROC曲线分析miR-22 和miR-126 在NSCLC发展与转移预测中的敏感性及特异性。结果：病例组血清miR-22 水平显著高于对照组，而血清miR-126 水平低于对照组（均P<0.05）；与腺癌患者相比，鳞状细胞癌患者的血清miR-22 水平显著升高（P<0.05）、血清miR-126 显著降低（P<0.01）；与Ⅰ+Ⅱ期患者相比，Ⅲ+Ⅳ期患者血清miR-22 水平升高、miR-126 水平相对降低（均P<0.01）；与未转移患者相比，转移患者血清miR-22 水平升高，而血清miR-126 水平降低（均P<0.01）；有家族遗传史的患者与没有家族遗传史的患者相比，血清miR-22 水平升高但miR-126 水平降低（均P<0.01）。血清miR-22 与miR-126 水平对NSCLC预测的特异性与敏感性分别为99.11%和84.30%、82.68%和96.40%。血清miR-22 与miR-126 水平对NSCLC转移的特异性与敏感性分别为59.74%和96.00%、84.00%和62.30%。结论：在NSCLC患者血清中，miR-22 呈高表达而miR-26 呈低表达，液体活检miR-22 和miR-126 可作为预测NSCLC的发生及转移的一个生物学指标。
2017, 24(12):1409-1413.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2017.12.012
摘要:
目的：探讨血清中miR-133a 水平对胃癌的诊断价值及其与病理特征的相关性。方法：取2010 年3 月至2011 年4 月于南京医科大学附属常州市第二附属医院胃肠外科住院的胃癌手术患者94 例（胃癌组），其中男64 例、女30 例，年龄32~82 岁，平均（61.72±8.59）岁；取30 例健康体检者作为对照组。实时荧光定量PCR法检测两组血清中miR-133a 水平，应用SPSS 22.0 和Graphpad 5.0 统计软件进行统计学分析。结果：胃癌患者血清中miR-133a 水平明显低于正常对照组（1.95±1.51 vs 4.47±0.56，P<0.01）。患者miR-133a 水平与其年龄、性别、肿瘤大小无明显相关性（P>0.05），与肿瘤分化程度、浸润深度、淋巴结转移及TNM分期有关（均P<0.05）。受试者工作特征曲线（ROC）分析结果显示，miR-133a 在预测胃癌发生和淋巴结转移时具有较好的敏感性和特异性[ROC曲线下面积（AUC）分别为0.883(95% CI：0.8257~0.9402)和0.984（95% CI：0.9633~1.005）,均P<0.01]。miR-133a 高表达组患者5 年生存率显著高于miR-133a 低表达组（40.49% vs 19.37%，P<0.05）。结论：胃癌患者血清miR-133a 表达水平改变与胃癌的发生发展、临床病理特征及临床预后密切相关，miR-133a可能成为胃癌诊断及预后判断的液体活检标志物。
目的：探讨血清中miR-133a 水平对胃癌的诊断价值及其与病理特征的相关性。方法：取2010 年3 月至2011 年4 月于南京医科大学附属常州市第二附属医院胃肠外科住院的胃癌手术患者94 例（胃癌组），其中男64 例、女30 例，年龄32~82 岁，平均（61.72±8.59）岁；取30 例健康体检者作为对照组。实时荧光定量PCR法检测两组血清中miR-133a 水平，应用SPSS 22.0 和Graphpad 5.0 统计软件进行统计学分析。结果：胃癌患者血清中miR-133a 水平明显低于正常对照组（1.95±1.51 vs 4.47±0.56，P<0.01）。患者miR-133a 水平与其年龄、性别、肿瘤大小无明显相关性（P>0.05），与肿瘤分化程度、浸润深度、淋巴结转移及TNM分期有关（均P<0.05）。受试者工作特征曲线（ROC）分析结果显示，miR-133a 在预测胃癌发生和淋巴结转移时具有较好的敏感性和特异性[ROC曲线下面积（AUC）分别为0.883(95% CI：0.8257~0.9402)和0.984（95% CI：0.9633~1.005）,均P<0.01]。miR-133a 高表达组患者5 年生存率显著高于miR-133a 低表达组（40.49% vs 19.37%，P<0.05）。结论：胃癌患者血清miR-133a 表达水平改变与胃癌的发生发展、临床病理特征及临床预后密切相关，miR-133a可能成为胃癌诊断及预后判断的液体活检标志物。
2017, 24(12):1414-1418.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2017.12.013
摘要:
目的: 探讨非小细胞肺癌患者外周血有核细胞miR-205-5p 的表达水平是否可作为分子标志物。方法: 收集昆明医科大学第三附属医院2011 年6 月至2012 年6 月非小细胞肺癌首诊患者60 例，其中无远处转移患者30 例，有远处转移患者30例。另外收集健康志愿者30 例作为对照组。qPCR技术检测人支气管上皮细胞BEAS-2B、云南个旧肺鳞癌细胞YTMLC-90、云南宣威肺腺癌细胞XWLC-05 以及人外周血有核细胞的表达水平。分析外周血有核细胞miR-205-5p 的表达水平与非小细胞肺癌患者血清标志物水平、TNM分期、淋巴结转移、远处转移等临床病理参数的相关性。结果：miR-205-5p 在BEAS-2B细胞中表达水平低（0.820 8±0.255 3），而在YTMLC-90（17.507 2±1.906 3）和XWLC-05（5.725 2±1.012 0）细胞中表达水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；miR-205-p 在健康人外周血中的表达水平显著低于无转移的以及转移的非小细胞肺癌患者（1.073 0 vs 3.658 8、19.6324，均P<0.01）。外周血有核细胞miR-205-5p 的阳性表达率与非小细胞肺癌患者性别、年龄、淋巴结转移、病理类型和血清肿瘤标志物水平（CEA、CA125、CA242）无关(P>0.05)，而与患者远处转移、TNM分期、血清肿瘤标志物CA153 水平明显相关(P<0.01)。结论：miR-205-5p表达水平异常升高可能作为非小细胞肺癌患者转移相关的分子标志物。
目的: 探讨非小细胞肺癌患者外周血有核细胞miR-205-5p 的表达水平是否可作为分子标志物。方法: 收集昆明医科大学第三附属医院2011 年6 月至2012 年6 月非小细胞肺癌首诊患者60 例，其中无远处转移患者30 例，有远处转移患者30例。另外收集健康志愿者30 例作为对照组。qPCR技术检测人支气管上皮细胞BEAS-2B、云南个旧肺鳞癌细胞YTMLC-90、云南宣威肺腺癌细胞XWLC-05 以及人外周血有核细胞的表达水平。分析外周血有核细胞miR-205-5p 的表达水平与非小细胞肺癌患者血清标志物水平、TNM分期、淋巴结转移、远处转移等临床病理参数的相关性。结果：miR-205-5p 在BEAS-2B细胞中表达水平低（0.820 8±0.255 3），而在YTMLC-90（17.507 2±1.906 3）和XWLC-05（5.725 2±1.012 0）细胞中表达水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；miR-205-p 在健康人外周血中的表达水平显著低于无转移的以及转移的非小细胞肺癌患者（1.073 0 vs 3.658 8、19.6324，均P<0.01）。外周血有核细胞miR-205-5p 的阳性表达率与非小细胞肺癌患者性别、年龄、淋巴结转移、病理类型和血清肿瘤标志物水平（CEA、CA125、CA242）无关(P>0.05)，而与患者远处转移、TNM分期、血清肿瘤标志物CA153 水平明显相关(P<0.01)。结论：miR-205-5p表达水平异常升高可能作为非小细胞肺癌患者转移相关的分子标志物。
2017, 24(12):1419-1423.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2017.12.014
摘要:
目的：探讨核磷蛋白(nucleophosmin, NPM、B23、NO38或NPM1)在鼻咽癌活检组织中的表达水平与增殖指数和患者个体化治疗后疗效的关系。方法：随机选取中山大学肿瘤防治中心2001年1月1日至2003年12月31日期间收治的157例初诊鼻咽癌患者的治疗前活检蜡块，用免疫组织化学法检测鼻咽癌活检组织中NPM1 和Ki67 的表达，并结合相应临床病理资料，应用统计学方法对结果进行分析。结果：NPM1 的表达水平与Ki67的表达水平呈正相关(r=0.445, P<0.01)，与淋巴结分期呈负相关(N0, N1, N2和N3; r=-0.235，P<0.01)，但与原发灶分期(T1, T2, T3 和T4; r=0.006, P>0.05) 和临床分期(r=-0.74, P>0.05)无相关性。NPM1表达水平与有淋巴结转移组治疗后淋巴结情况呈负相关(r=-0.196, P<0.05)，与无淋巴结转移组治疗后原发灶情况呈负相关(r=-0.349，P<0.05)。NPM1表达水平与预后无明显相关性。结论：NPM1 在鼻咽癌组织中高表达并与Ki67 的表达水平呈正相关，NPM1有促进细胞增殖的作用且可能作为一个评估个体化治疗疗效的评价指标。
目的：探讨核磷蛋白(nucleophosmin, NPM、B23、NO38或NPM1)在鼻咽癌活检组织中的表达水平与增殖指数和患者个体化治疗后疗效的关系。方法：随机选取中山大学肿瘤防治中心2001年1月1日至2003年12月31日期间收治的157例初诊鼻咽癌患者的治疗前活检蜡块，用免疫组织化学法检测鼻咽癌活检组织中NPM1 和Ki67 的表达，并结合相应临床病理资料，应用统计学方法对结果进行分析。结果：NPM1 的表达水平与Ki67的表达水平呈正相关(r=0.445, P<0.01)，与淋巴结分期呈负相关(N0, N1, N2和N3; r=-0.235，P<0.01)，但与原发灶分期(T1, T2, T3 和T4; r=0.006, P>0.05) 和临床分期(r=-0.74, P>0.05)无相关性。NPM1表达水平与有淋巴结转移组治疗后淋巴结情况呈负相关(r=-0.196, P<0.05)，与无淋巴结转移组治疗后原发灶情况呈负相关(r=-0.349，P<0.05)。NPM1表达水平与预后无明显相关性。结论：NPM1 在鼻咽癌组织中高表达并与Ki67 的表达水平呈正相关，NPM1有促进细胞增殖的作用且可能作为一个评估个体化治疗疗效的评价指标。
2017, 24(12):1424-1430.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2017.12.015
摘要:
磷脂酰肌醇3-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K-AKT-mTOR）信号通路的上游通路主要包括表皮生长因子受体(EGFR)、人类表皮生长因子受体2(HER2)、肝细胞生长因子受体(MET)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等各类受体的酪氨酸激酶，其受体的突变、扩增常会导致PI3K-AKT-mTOR信号通路的失调，引起肿瘤发生发展。该通路异常激活常伴随着下游关键分子的改变包括PIK3CA、AKT1、PTEN 的基因突变，PIK3CA、AKT1、AKT2 的基因扩增，肿瘤抑制基因PTEN 的缺失等。PI3K-AKT-mTOR信号通路抑制剂主要包括PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂和双重抑制剂等。PI3K-AKT-mTOR抑制剂对肿瘤免疫微环境、免疫细胞均有显著影响。PI3K-AKT-mTOR抑制剂单药治疗肿瘤具有一定局限性，如联合DC疫苗、免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞等免疫疗法可增强抗肿瘤疗效。
磷脂酰肌醇3-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K-AKT-mTOR）信号通路的上游通路主要包括表皮生长因子受体(EGFR)、人类表皮生长因子受体2(HER2)、肝细胞生长因子受体(MET)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等各类受体的酪氨酸激酶，其受体的突变、扩增常会导致PI3K-AKT-mTOR信号通路的失调，引起肿瘤发生发展。该通路异常激活常伴随着下游关键分子的改变包括PIK3CA、AKT1、PTEN 的基因突变，PIK3CA、AKT1、AKT2 的基因扩增，肿瘤抑制基因PTEN 的缺失等。PI3K-AKT-mTOR信号通路抑制剂主要包括PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂和双重抑制剂等。PI3K-AKT-mTOR抑制剂对肿瘤免疫微环境、免疫细胞均有显著影响。PI3K-AKT-mTOR抑制剂单药治疗肿瘤具有一定局限性，如联合DC疫苗、免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞等免疫疗法可增强抗肿瘤疗效。
2017, 24(12):1431-1435.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2017.12.016
摘要:
癌相关成纤维细胞（cancer associated fibroblasts, CAF）在肿瘤微环境中起着重要作用，其不仅能影响正常细胞的恶性转化，还促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及远处转移。CAF通过物理吸引作用促进癌细胞转移、促进肿瘤血管生成，影响肿瘤细胞的代谢，从而促进恶性侵袭。外泌体在微环境中能够从供体细胞向受体细胞传递分子和遗传物质，是分子在细胞间转移的载体，在CAF与恶性肿瘤细胞沟通中发挥重要作用。CAF分泌外泌体促进肿瘤的发展，肿瘤细胞源性外泌体能激活CAF。外泌体具有作为靶向药物递送载体的潜在作用，外泌体作为生物特异性标志物也可用于癌症的早期检测、诊断和预后，具有较好的临床应用前景。
癌相关成纤维细胞（cancer associated fibroblasts, CAF）在肿瘤微环境中起着重要作用，其不仅能影响正常细胞的恶性转化，还促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及远处转移。CAF通过物理吸引作用促进癌细胞转移、促进肿瘤血管生成，影响肿瘤细胞的代谢，从而促进恶性侵袭。外泌体在微环境中能够从供体细胞向受体细胞传递分子和遗传物质，是分子在细胞间转移的载体，在CAF与恶性肿瘤细胞沟通中发挥重要作用。CAF分泌外泌体促进肿瘤的发展，肿瘤细胞源性外泌体能激活CAF。外泌体具有作为靶向药物递送载体的潜在作用，外泌体作为生物特异性标志物也可用于癌症的早期检测、诊断和预后，具有较好的临床应用前景。
2017, 24(12):1436-1442.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2017.12.017
摘要:
转录信号转导子与激活子3（STAT3）持续活化及异常高表达，与肿瘤的发生发展及不良预后密切相关，已成为新型抗瘤药物的潜在靶标。目前，靶向STAT3 信号转导通路的肿瘤治疗策略主要包括小分子干扰RNA、特异性寡核苷酸、正向调控促癌基因敲除等核酸类抑制干预，JAK-2 抑制剂、酪氨酸及其激酶抑制剂、细胞因子及受体拮抗剂等STAT3 上游信号阻断及负调控蛋白表达促进，STAT3 负显性蛋白、二聚体拮抗剂等STAT3/pSTAT3 特异性抑制。另外，天然药物有效成分及其他具有靶向STAT3信号的药剂，亦可通过下调STAT3 蛋白水平、抑制蛋白磷酸化、靶向STAT3 上游信号转导及下游靶分子阻抑肿瘤细胞生长增殖和侵袭转移。
转录信号转导子与激活子3（STAT3）持续活化及异常高表达，与肿瘤的发生发展及不良预后密切相关，已成为新型抗瘤药物的潜在靶标。目前，靶向STAT3 信号转导通路的肿瘤治疗策略主要包括小分子干扰RNA、特异性寡核苷酸、正向调控促癌基因敲除等核酸类抑制干预，JAK-2 抑制剂、酪氨酸及其激酶抑制剂、细胞因子及受体拮抗剂等STAT3 上游信号阻断及负调控蛋白表达促进，STAT3 负显性蛋白、二聚体拮抗剂等STAT3/pSTAT3 特异性抑制。另外，天然药物有效成分及其他具有靶向STAT3信号的药剂，亦可通过下调STAT3 蛋白水平、抑制蛋白磷酸化、靶向STAT3 上游信号转导及下游靶分子阻抑肿瘤细胞生长增殖和侵袭转移。
2017, 24(12):1443-1448.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2017.12.018
摘要:
通过免疫检查点分子和配体结合而激活的免疫检查点通路是活化免疫细胞的抑制性第二信号，维持机体自身免疫耐受，抑制免疫过度激活从而保护自身组织。其中主要包括CTLA-4/CD80、CD86，PD-1/PD-L1，A2aR/细胞外腺苷和Tim-3/半乳凝素-9 等。乳腺癌细胞通过高表达免疫检查点分子配体介导免疫逃逸，通过PI3K通路、JAK/STAT通路和NF-κB通路参与免疫作用机制。目前，针对免疫检查点的乳腺癌治疗策略包括直接阻断T细胞表面的免疫检查点分子，如单克隆抗体单一治疗、单克隆抗体间联合治疗、单克隆抗体联合化疗药物治疗、单克隆抗体联合物理疗法、基因靶向治疗等，以及间接阻断肿瘤细胞及其微环境的免疫检查点分子配体，其研究热点主要集中在PD-L1上，具体方法主要为单克隆抗体以及基因靶向治疗。
通过免疫检查点分子和配体结合而激活的免疫检查点通路是活化免疫细胞的抑制性第二信号，维持机体自身免疫耐受，抑制免疫过度激活从而保护自身组织。其中主要包括CTLA-4/CD80、CD86，PD-1/PD-L1，A2aR/细胞外腺苷和Tim-3/半乳凝素-9 等。乳腺癌细胞通过高表达免疫检查点分子配体介导免疫逃逸，通过PI3K通路、JAK/STAT通路和NF-κB通路参与免疫作用机制。目前，针对免疫检查点的乳腺癌治疗策略包括直接阻断T细胞表面的免疫检查点分子，如单克隆抗体单一治疗、单克隆抗体间联合治疗、单克隆抗体联合化疗药物治疗、单克隆抗体联合物理疗法、基因靶向治疗等，以及间接阻断肿瘤细胞及其微环境的免疫检查点分子配体，其研究热点主要集中在PD-L1上，具体方法主要为单克隆抗体以及基因靶向治疗。
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- 《中国肿瘤生物治疗杂志》
- 1994年创刊
- 主办单位：中国免疫学会、中国抗癌学会
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- 刊号：ISSN 1007-385X
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