2021年第28卷第3期文章目次
2021, 28(3):215-224.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.03.001
摘要:
自噬作为一种重要的胞内代谢途径，已被证实普遍存在于多种细胞中，其功能的异常易引发癌症、肝病、糖尿病和心脏病等疾病。自噬在T淋巴细胞自身发育分化及调节T淋巴细胞免疫功能方面也扮演着重要角色，T淋巴细胞自噬异常会造成其免疫功能紊乱进而引发炎症、感染和自身免疫性等疾病。鉴于自噬在调控T淋巴细胞功能和疾病发生发展中的重要作用，本文重点阐述自噬调控T淋巴细胞稳态、存活、增殖、衰老、代谢、免疫功能，以及在包括肿瘤在内的多种疾病发生发展中作用的研究进展。
自噬作为一种重要的胞内代谢途径，已被证实普遍存在于多种细胞中，其功能的异常易引发癌症、肝病、糖尿病和心脏病等疾病。自噬在T淋巴细胞自身发育分化及调节T淋巴细胞免疫功能方面也扮演着重要角色，T淋巴细胞自噬异常会造成其免疫功能紊乱进而引发炎症、感染和自身免疫性等疾病。鉴于自噬在调控T淋巴细胞功能和疾病发生发展中的重要作用，本文重点阐述自噬调控T淋巴细胞稳态、存活、增殖、衰老、代谢、免疫功能，以及在包括肿瘤在内的多种疾病发生发展中作用的研究进展。
2021, 28(3):225-231.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.03.002
摘要:
目的：探讨小分子化学诱导药AP1903能否在体内外终止过表达iCasp9自杀基因的CD19靶向嵌合抗原受体修饰T（CD19CAR-T）细胞毒性功能。方法：构建过表达iCasp9的CD19CAR-T（iCasp9-CD19CAR-T）细胞并和AP1903共孵育，采用流式细胞术检测细胞表型及凋亡的方法，分别在K562和T细胞上验证iCasp9/CID自杀基因系统，在体内（观察荷Raji细胞移植瘤NCG小鼠的生存率）和体外（流式细胞术检测细胞的杀伤功能）检测AP1903给药情况下iCasp9-CD19CAR-T细胞的杀伤功能。结果：和 CD19CAR-T 细胞相比，iCasp9-CD19CAR-T 细胞的增殖能力、表型及体内外杀伤功能均无显著差异（均 P>0.05）。AP1903给药2 h后双表达iCasp9和CD19CAR的K562和T细胞分别有（33.8±0.9）%和（27.95±0.35）%的细胞出现凋亡，AP1903给药 24 h 后双表达 iCasp9 和 CD19CAR 的 K562 和 T 细胞均已经全部死亡。检测 AP1903 给药和未给药两种条件下的 iCasp9-CD19CAR-T细胞体外杀伤效率，前者明显低于后者（P<0.01）；iCasp9-CD19CAR-T细胞治疗荷Raji细胞移植瘤NCG小鼠，其60 d 生存率同样是AP1903给药的明显低于未给药的（P<0.01）。结论：小分子化学诱导药物AP1903能在体内外有效终止iCasp9-CD19CAR-T细胞毒性功能。
目的：探讨小分子化学诱导药AP1903能否在体内外终止过表达iCasp9自杀基因的CD19靶向嵌合抗原受体修饰T（CD19CAR-T）细胞毒性功能。方法：构建过表达iCasp9的CD19CAR-T（iCasp9-CD19CAR-T）细胞并和AP1903共孵育，采用流式细胞术检测细胞表型及凋亡的方法，分别在K562和T细胞上验证iCasp9/CID自杀基因系统，在体内（观察荷Raji细胞移植瘤NCG小鼠的生存率）和体外（流式细胞术检测细胞的杀伤功能）检测AP1903给药情况下iCasp9-CD19CAR-T细胞的杀伤功能。结果：和 CD19CAR-T 细胞相比，iCasp9-CD19CAR-T 细胞的增殖能力、表型及体内外杀伤功能均无显著差异（均 P>0.05）。AP1903给药2 h后双表达iCasp9和CD19CAR的K562和T细胞分别有（33.8±0.9）%和（27.95±0.35）%的细胞出现凋亡，AP1903给药 24 h 后双表达 iCasp9 和 CD19CAR 的 K562 和 T 细胞均已经全部死亡。检测 AP1903 给药和未给药两种条件下的 iCasp9-CD19CAR-T细胞体外杀伤效率，前者明显低于后者（P<0.01）；iCasp9-CD19CAR-T细胞治疗荷Raji细胞移植瘤NCG小鼠，其60 d 生存率同样是AP1903给药的明显低于未给药的（P<0.01）。结论：小分子化学诱导药物AP1903能在体内外有效终止iCasp9-CD19CAR-T细胞毒性功能。
2021, 28(3):232-238.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.03.003
摘要:
目的：探索靶向MUC16的嵌合抗原受体修饰的NK-92（CARNK-92）细胞对卵巢癌的抗肿瘤活性。方法：通过免疫组化法及流式细胞术检测庆阳市中医医院妇产科卵巢癌外科手术15例患者的肿瘤组织及4种卵巢癌细胞系中MUC16的表达情况。通过全基因合成的方法合成 MUC CAR 序列并构建重组慢病毒表达载体，利用慢病毒感染的方式制备靶向 MUC16 的CARNK-92细胞（MUC-BBz）。通过流式细胞术检测MUC-BBz中CD107a的表达，以LDH释放法检测该工程细胞的激活及对靶细胞SKOV3的细胞毒性。建立SKOV3细胞裸鼠移植瘤模型，用来检测MUC-BBz的体内抗肿瘤活性。结果：卵巢癌患者肿瘤组织及人卵巢癌细胞中都高表达MUC16。通过慢病毒感染NK-92细胞成功构建MUC-BBz，其阳性率为（42.79±2.58）%。MUCBBz可以被过表达MUC16的肿瘤细胞特异性激活，与效靶细胞共孵育后，MUC-BBz中CD107a的表达量显著升高（P<0.01）、细胞因子IFN-γ以及穿孔素的分泌能力明显增加（均P<0.01）；LDH法检测显示，随着效靶比的增加，对4种卵巢癌细胞hey、COC1、SKOV3、A2780的杀伤作用均显著提高（均P<0.01）。体内移植瘤模型实验结果显示，输注 MUC-BBz 可以显著抑制裸鼠体内SKOV3细胞移植瘤的生长（P<0.01）。结论：构建的CARNK-92细胞可以在体内外显著抑制卵巢癌细胞的增殖，为进一步评估其临床治疗能力提供重要依据。
目的：探索靶向MUC16的嵌合抗原受体修饰的NK-92（CARNK-92）细胞对卵巢癌的抗肿瘤活性。方法：通过免疫组化法及流式细胞术检测庆阳市中医医院妇产科卵巢癌外科手术15例患者的肿瘤组织及4种卵巢癌细胞系中MUC16的表达情况。通过全基因合成的方法合成 MUC CAR 序列并构建重组慢病毒表达载体，利用慢病毒感染的方式制备靶向 MUC16 的CARNK-92细胞（MUC-BBz）。通过流式细胞术检测MUC-BBz中CD107a的表达，以LDH释放法检测该工程细胞的激活及对靶细胞SKOV3的细胞毒性。建立SKOV3细胞裸鼠移植瘤模型，用来检测MUC-BBz的体内抗肿瘤活性。结果：卵巢癌患者肿瘤组织及人卵巢癌细胞中都高表达MUC16。通过慢病毒感染NK-92细胞成功构建MUC-BBz，其阳性率为（42.79±2.58）%。MUCBBz可以被过表达MUC16的肿瘤细胞特异性激活，与效靶细胞共孵育后，MUC-BBz中CD107a的表达量显著升高（P<0.01）、细胞因子IFN-γ以及穿孔素的分泌能力明显增加（均P<0.01）；LDH法检测显示，随着效靶比的增加，对4种卵巢癌细胞hey、COC1、SKOV3、A2780的杀伤作用均显著提高（均P<0.01）。体内移植瘤模型实验结果显示，输注 MUC-BBz 可以显著抑制裸鼠体内SKOV3细胞移植瘤的生长（P<0.01）。结论：构建的CARNK-92细胞可以在体内外显著抑制卵巢癌细胞的增殖，为进一步评估其临床治疗能力提供重要依据。
2021, 28(3):239-246.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.03.004
摘要:
目的：探究抗烯醇化酶 1（enolase 1，ENO1）抗体、二甲双胍（metformin，MET）通过靶向肿瘤干细胞对西妥昔单抗（cetuximab，CTX）耐药型非小细胞肺癌A549细胞增殖、迁移、侵袭和干性的影响及其可能的作用机制。方法：10 mmol/L MET联合40 μg/ml抗ENO1抗体处理CTX（35 μg/ml）耐药型非小细胞肺癌细胞A549，4 d后通过增殖、克隆形成、迁移、侵袭、甲基纤维素成球实验等检测联合治疗对A549肺癌细胞的影响。同时通过流式细胞术检测CTX、MET和抗ENO1抗体分别以单药及三药联合处理对ALDH+和CD44+两种肺癌干细胞亚群的影响。结果：CTX、MET和抗ENO1抗体联合处理显著抑制A549细胞的增殖、迁移、侵袭能力及A549细胞的自我更新能力。流式细胞术分析发现MET可显著抑制ALDH+干细胞亚群，而抗ENO1抗体可显著抑制CD44+干细胞亚群，三药联合处理可同时显著抑制ALDH+和CD44+干细胞亚群。结论：MET和抗ENO1抗体分别靶向ALDH+和CD44+肿瘤干细胞亚群，两者联合可有效逆转A549细胞对CTX的抗性，从而更有效地抑制A549细胞的干性、增殖、迁移和复发。
目的：探究抗烯醇化酶 1（enolase 1，ENO1）抗体、二甲双胍（metformin，MET）通过靶向肿瘤干细胞对西妥昔单抗（cetuximab，CTX）耐药型非小细胞肺癌A549细胞增殖、迁移、侵袭和干性的影响及其可能的作用机制。方法：10 mmol/L MET联合40 μg/ml抗ENO1抗体处理CTX（35 μg/ml）耐药型非小细胞肺癌细胞A549，4 d后通过增殖、克隆形成、迁移、侵袭、甲基纤维素成球实验等检测联合治疗对A549肺癌细胞的影响。同时通过流式细胞术检测CTX、MET和抗ENO1抗体分别以单药及三药联合处理对ALDH+和CD44+两种肺癌干细胞亚群的影响。结果：CTX、MET和抗ENO1抗体联合处理显著抑制A549细胞的增殖、迁移、侵袭能力及A549细胞的自我更新能力。流式细胞术分析发现MET可显著抑制ALDH+干细胞亚群，而抗ENO1抗体可显著抑制CD44+干细胞亚群，三药联合处理可同时显著抑制ALDH+和CD44+干细胞亚群。结论：MET和抗ENO1抗体分别靶向ALDH+和CD44+肿瘤干细胞亚群，两者联合可有效逆转A549细胞对CTX的抗性，从而更有效地抑制A549细胞的干性、增殖、迁移和复发。
2021, 28(3):247-253.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.03.005
摘要:
目的：探讨剪接因子3b亚基6（splicing factor 3b subunit 6，SF3b6）对胃癌细胞增殖、凋亡、侵袭和迁移等的影响及其作用机制。方法：通过组织芯片检测 SF3b6 在胃癌和癌旁组织中的表达，采用 WB 和 qPCR检测SF3b6在正常永生化胃上皮细胞(GES-1)和胃癌细胞系(HGC27、AGS、BGC823、MGC803、SGC7901、MKN45)中的表达水平。选取AGS和MGC803细胞转染SF3b6-siRNA、BGC823和SGC7901细胞转染SF3b6过表达质粒进行功能实验，CCK-8实验检测SF3b6对胃癌细胞增殖的影响，Transwell迁移和侵袭实验检测SF3b6对胃癌细胞迁移和侵袭能力的影响，流式细胞术检测细胞凋亡水平，WB检测凋亡和迁移相关分子及MAPK信号分子在蛋白水平的变化。结果:SF3b6在胃癌细胞MGC803和AGS表达水平高于正常胃上皮细胞GES-1，而在BGC823和SGC7901细胞中低于GES-1细胞（P<0.05或P<0.01）。敲低SF3b6的表达抑制了胃癌细胞系AGS和MGC803的增殖、迁移和侵袭，并促进了细胞凋亡（P<0.05或P<0.01）；过表达SF3b6促进了胃癌细胞系BGC823和SGC7901的增殖、迁移和侵袭（P<0.05或P<0.01）。机制研究表明，敲低SF3b6表达促进了JNK 和 P38 的活化，以及凋亡相关蛋白 cleaved caspase-9、cleaved PARP、Bax的表达（P<0.05或P<0.01），同时抑制胃癌细胞上皮间质转化的进程。结论：剪接因子SF3b6通过MAPK信号通路增强胃癌细胞增殖和迁移，促进胃癌的发展进程。
目的：探讨剪接因子3b亚基6（splicing factor 3b subunit 6，SF3b6）对胃癌细胞增殖、凋亡、侵袭和迁移等的影响及其作用机制。方法：通过组织芯片检测 SF3b6 在胃癌和癌旁组织中的表达，采用 WB 和 qPCR检测SF3b6在正常永生化胃上皮细胞(GES-1)和胃癌细胞系(HGC27、AGS、BGC823、MGC803、SGC7901、MKN45)中的表达水平。选取AGS和MGC803细胞转染SF3b6-siRNA、BGC823和SGC7901细胞转染SF3b6过表达质粒进行功能实验，CCK-8实验检测SF3b6对胃癌细胞增殖的影响，Transwell迁移和侵袭实验检测SF3b6对胃癌细胞迁移和侵袭能力的影响，流式细胞术检测细胞凋亡水平，WB检测凋亡和迁移相关分子及MAPK信号分子在蛋白水平的变化。结果:SF3b6在胃癌细胞MGC803和AGS表达水平高于正常胃上皮细胞GES-1，而在BGC823和SGC7901细胞中低于GES-1细胞（P<0.05或P<0.01）。敲低SF3b6的表达抑制了胃癌细胞系AGS和MGC803的增殖、迁移和侵袭，并促进了细胞凋亡（P<0.05或P<0.01）；过表达SF3b6促进了胃癌细胞系BGC823和SGC7901的增殖、迁移和侵袭（P<0.05或P<0.01）。机制研究表明，敲低SF3b6表达促进了JNK 和 P38 的活化，以及凋亡相关蛋白 cleaved caspase-9、cleaved PARP、Bax的表达（P<0.05或P<0.01），同时抑制胃癌细胞上皮间质转化的进程。结论：剪接因子SF3b6通过MAPK信号通路增强胃癌细胞增殖和迁移，促进胃癌的发展进程。
2021, 28(3):254-260.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.03.006
摘要:
目的：探讨CAAP1对肝癌HepG2细胞凋亡、增殖、迁移和侵袭的影响及其作用机制。方法：构建CAAP1过表达载体 pcDNA3/CAAP1 和敲降载体 pSilencer 2.1-U6 neo/shR-CAAP1，转染肝癌 HepG2 细胞后，qPCR 和 WB 实验分别检测 CAAP1 mRNA和蛋白的表达水平。实验分为过表达对照组（pcDNA3）、过表达组（pcDNA3/CAAP1）、敲降对照组（pSilencer 2.1-U6 neo，pSilencer）和敲降组（pSilencer 2.1-U6 neo/shR-CAAP1，shR-CAAP1），流式细胞术检测各组细胞凋亡水平，WB 检测 cleaved caspase 3蛋白表达水平，CCK-8实验检测各组细胞的增殖情况，克隆形成实验检测各组细胞的集落形成能力，划痕和Transwell小室实验检测各组细胞迁移和侵袭能力。检索TCGA数据库，分析CAAP1对肝癌患者OS的影响。结果：成功构建CAAP1的过表达载体pcDNA3/CAAP1和敲降载体shR-CAAP1，转染后pcDNA3/CAAP1组和shR-CAAP1组细胞中CAAP1mRNA及蛋白表达水平均明显增高或降低（均P<0.05）。与pcDNA3组比较，pcDNA3/CAAP1组细胞凋亡率下降32%、cleaved caspase 3蛋白表达水平显著降低（均P<0.05）；与pSilencer组比较，shR-CAAP1 组细胞凋亡率上升 73%，cleaved caspase 3 蛋白表达水平显著升高（均P<0.05）。pcDNA3/CAAP1组细胞增殖显著增强（P<0.05），shR-CAAP1组细胞增殖显著降低（P<0.05）。pcDNA3/CAAP1组细胞迁移数增加48%、细胞迁移距离增加59%、细胞侵袭数增加52%（均P<0.05），shR-CAAP1组细胞迁移数减少53%、细胞迁移距离减少29%、细胞侵袭数减少45%（均P<0.05）。TCGA数据库数据分析显示，肝癌组织中CAAP1的高表达与肝癌患者OS呈负相关（P<0.05）。结论：CAAP1能够抑制肝癌HepG2细胞凋亡从而促进其增殖、迁移和侵袭，其可能与肝癌的发生发展密切相关。
目的：探讨CAAP1对肝癌HepG2细胞凋亡、增殖、迁移和侵袭的影响及其作用机制。方法：构建CAAP1过表达载体 pcDNA3/CAAP1 和敲降载体 pSilencer 2.1-U6 neo/shR-CAAP1，转染肝癌 HepG2 细胞后，qPCR 和 WB 实验分别检测 CAAP1 mRNA和蛋白的表达水平。实验分为过表达对照组（pcDNA3）、过表达组（pcDNA3/CAAP1）、敲降对照组（pSilencer 2.1-U6 neo，pSilencer）和敲降组（pSilencer 2.1-U6 neo/shR-CAAP1，shR-CAAP1），流式细胞术检测各组细胞凋亡水平，WB 检测 cleaved caspase 3蛋白表达水平，CCK-8实验检测各组细胞的增殖情况，克隆形成实验检测各组细胞的集落形成能力，划痕和Transwell小室实验检测各组细胞迁移和侵袭能力。检索TCGA数据库，分析CAAP1对肝癌患者OS的影响。结果：成功构建CAAP1的过表达载体pcDNA3/CAAP1和敲降载体shR-CAAP1，转染后pcDNA3/CAAP1组和shR-CAAP1组细胞中CAAP1mRNA及蛋白表达水平均明显增高或降低（均P<0.05）。与pcDNA3组比较，pcDNA3/CAAP1组细胞凋亡率下降32%、cleaved caspase 3蛋白表达水平显著降低（均P<0.05）；与pSilencer组比较，shR-CAAP1 组细胞凋亡率上升 73%，cleaved caspase 3 蛋白表达水平显著升高（均P<0.05）。pcDNA3/CAAP1组细胞增殖显著增强（P<0.05），shR-CAAP1组细胞增殖显著降低（P<0.05）。pcDNA3/CAAP1组细胞迁移数增加48%、细胞迁移距离增加59%、细胞侵袭数增加52%（均P<0.05），shR-CAAP1组细胞迁移数减少53%、细胞迁移距离减少29%、细胞侵袭数减少45%（均P<0.05）。TCGA数据库数据分析显示，肝癌组织中CAAP1的高表达与肝癌患者OS呈负相关（P<0.05）。结论：CAAP1能够抑制肝癌HepG2细胞凋亡从而促进其增殖、迁移和侵袭，其可能与肝癌的发生发展密切相关。
2021, 28(3):261-268.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.03.007
摘要:
目的：探讨IL-27联合IL-15对NK92细胞抗肿瘤作用的影响及其分子和信号通路机制。方法：将高表达IL-15的NK92（IL-15-NK92）细胞分别置于不同质量浓度的IL-27（0、10、20、30及60 ng/ml）下培养24 h，ELISA法检测IL-27对IL-15-NK92 细胞分泌IL-15的影响，Transwell法检测IL-27对IL-15-NK92细胞迁移作用的影响，CCK-8法检测IL-27对IL-15-NK92细胞增殖能力的影响，流式细胞术检测IL-15-NK92细胞表面受体NKG2D、NKp30和NKp46的表达水平以及穿孔素和颗粒酶B的分泌水平，LDH法检测IL-15-NK92细胞对多种血液肿瘤和实体瘤细胞的杀伤作用，WB检测STATs通路相关蛋白的表达及其磷酸化水平。结果：30 ng/ml的IL-27可以促进 IL-15-NK92 细胞 IL-15的分泌（P<0.01）、明显增强其迁移能力（P<0.05），但明显抑制其增殖能力（P<0.05）；并且显著促进 IL-15-NK92 细胞表面受体NKG2D、NKp30 和NKp46的表达（均P<0.05）、明显促进穿孔素分泌（P<0.05）但不影响颗粒酶 B 的分泌（P>0.05）。30 ng/ml 的 IL-27 可显著促进 IL-15-NK92 细胞对多种血液肿瘤和实体瘤细胞的杀伤能力（P<0.05 或 P<0.01），并且上调STAT1、STAT3、及STAT5蛋白的磷酸化水平（均P<0.01）。结论：IL-27 可增强IL-15-NK92细胞对实体肿瘤细胞和血液肿瘤细胞的杀伤作用，该作用与IL-27 上调IL-15-NK92细胞中JAK-STAT通路相关蛋白STAT1、STAT3、STAT5磷酸化水平和促进该细胞中多种活化性受体相关。
目的：探讨IL-27联合IL-15对NK92细胞抗肿瘤作用的影响及其分子和信号通路机制。方法：将高表达IL-15的NK92（IL-15-NK92）细胞分别置于不同质量浓度的IL-27（0、10、20、30及60 ng/ml）下培养24 h，ELISA法检测IL-27对IL-15-NK92 细胞分泌IL-15的影响，Transwell法检测IL-27对IL-15-NK92细胞迁移作用的影响，CCK-8法检测IL-27对IL-15-NK92细胞增殖能力的影响，流式细胞术检测IL-15-NK92细胞表面受体NKG2D、NKp30和NKp46的表达水平以及穿孔素和颗粒酶B的分泌水平，LDH法检测IL-15-NK92细胞对多种血液肿瘤和实体瘤细胞的杀伤作用，WB检测STATs通路相关蛋白的表达及其磷酸化水平。结果：30 ng/ml的IL-27可以促进 IL-15-NK92 细胞 IL-15的分泌（P<0.01）、明显增强其迁移能力（P<0.05），但明显抑制其增殖能力（P<0.05）；并且显著促进 IL-15-NK92 细胞表面受体NKG2D、NKp30 和NKp46的表达（均P<0.05）、明显促进穿孔素分泌（P<0.05）但不影响颗粒酶 B 的分泌（P>0.05）。30 ng/ml 的 IL-27 可显著促进 IL-15-NK92 细胞对多种血液肿瘤和实体瘤细胞的杀伤能力（P<0.05 或 P<0.01），并且上调STAT1、STAT3、及STAT5蛋白的磷酸化水平（均P<0.01）。结论：IL-27 可增强IL-15-NK92细胞对实体肿瘤细胞和血液肿瘤细胞的杀伤作用，该作用与IL-27 上调IL-15-NK92细胞中JAK-STAT通路相关蛋白STAT1、STAT3、STAT5磷酸化水平和促进该细胞中多种活化性受体相关。
2021, 28(3):269-274.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.03.008
摘要:
目的：探讨甲状腺滤泡癌组织中PD-L1与dMMR相关蛋白表达的关系及其临床意义。方法: 收集2015年1月至2020年6月福建医科大学附属第二医院60例甲状腺滤泡癌患者的癌组织蜡块，再次经H-E染色确诊，采用免疫组化法检测癌组织和癌旁组织中PD-L1的表达以及MMR系统4个基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）编码的4种同源蛋白表达情况，分析甲状腺滤泡癌组织中PD-L1表达与MMR相关蛋白缺失的关系及其临床意义。结果: 60例甲状腺滤泡癌组织中,PD-L1表达率显著高于癌旁组织[(63.3%(38/60) vs 11.7%(7/60)，P<0.05)]；PD-L1的表达与肿瘤的直径、甲状腺外浸润、血管侵犯、复发与否具有显著相关性（均P<0.05）。60例患者癌组织标本中，24（40.0%）例患者4种MMR相关蛋白均有表达，为pMMR肿瘤；36(60.0%)例出现1种或多种MMR相关蛋白表达缺失，为 dMMR 肿瘤。dMMR 型甲状腺滤泡癌与患者有无淋巴结转移和肿瘤分期有显著相关性（均P<0.05）。PD-L1与dMMR发生率成正相关，前者是肿瘤复发的独立风险因素 ，后者与患者有更好的预后相关。PD-L1+/pMMR患者与肿瘤更高恶性程度相关，而PD-L1+/dMMR患者与肿瘤病理特征无关，但可能容易从免疫治疗中获益。结论:PD-L1阳性表达及dMMR在甲状腺滤泡癌中有较高的发生率，前者与肿瘤侵袭性增加相关，且是肿瘤复发的独立风险因素，而后者是甲状腺滤泡癌发生过程中的早期分子事件，且与患者有更好的预后相关。
目的：探讨甲状腺滤泡癌组织中PD-L1与dMMR相关蛋白表达的关系及其临床意义。方法: 收集2015年1月至2020年6月福建医科大学附属第二医院60例甲状腺滤泡癌患者的癌组织蜡块，再次经H-E染色确诊，采用免疫组化法检测癌组织和癌旁组织中PD-L1的表达以及MMR系统4个基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）编码的4种同源蛋白表达情况，分析甲状腺滤泡癌组织中PD-L1表达与MMR相关蛋白缺失的关系及其临床意义。结果: 60例甲状腺滤泡癌组织中,PD-L1表达率显著高于癌旁组织[(63.3%(38/60) vs 11.7%(7/60)，P<0.05)]；PD-L1的表达与肿瘤的直径、甲状腺外浸润、血管侵犯、复发与否具有显著相关性（均P<0.05）。60例患者癌组织标本中，24（40.0%）例患者4种MMR相关蛋白均有表达，为pMMR肿瘤；36(60.0%)例出现1种或多种MMR相关蛋白表达缺失，为 dMMR 肿瘤。dMMR 型甲状腺滤泡癌与患者有无淋巴结转移和肿瘤分期有显著相关性（均P<0.05）。PD-L1与dMMR发生率成正相关，前者是肿瘤复发的独立风险因素 ，后者与患者有更好的预后相关。PD-L1+/pMMR患者与肿瘤更高恶性程度相关，而PD-L1+/dMMR患者与肿瘤病理特征无关，但可能容易从免疫治疗中获益。结论:PD-L1阳性表达及dMMR在甲状腺滤泡癌中有较高的发生率，前者与肿瘤侵袭性增加相关，且是肿瘤复发的独立风险因素，而后者是甲状腺滤泡癌发生过程中的早期分子事件，且与患者有更好的预后相关。
2021, 28(3):275-282.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.03.009
摘要:
目的：探讨miR-96在子宫内膜癌组织和细胞中表达的变化对瘤细胞恶性表型的影响及其可能的作用机制。方法:选取 2016 年 4 月至 2018 年 12 月在我院妇产科接受手术治疗的 76 例子宫内膜癌患者的癌组织标本，采用实时荧光定量 PCR（qPCR）检测人子宫内膜癌组织和细胞中miR-96的表达情况,并分析miR-96的表达与患者临床病理特征的相关性。体外转染miR-96 inhibitor至人子宫内膜癌Ishikawa细胞中，qPCR检测Ishikawa细胞中miR-96的表达变化，分别应用CCK-8实验、克隆形成实验、流式细胞术、划痕实验和Transwell实验检测Ishikawa细胞恶性生物学行为的变化，WB检测Ishikawa细胞中FOXO1蛋白的表达变化，双荧光素酶报告基因观察miR-96和FOXO1的靶向关系。结果:qPCR结果显示，miR-96在人子宫内膜癌细胞JEC、Ishikawa、HEC-1B和子宫内膜癌组织中异常高表达﹙均 P<0.01﹚，并且 miR-96表达与患者FIGO分期和淋巴结转移密切关联（均P<0.05）。转染miR-96 inhibitor后，Ishikawa细胞miR-96表达水平明显降低（P<0.01）,其增殖活性和克隆形成能力明显下降（均P<0.01）、凋亡率明显上升（P<0.01）、划痕愈合率和侵袭穿膜细胞数明显下降（P<0.01）。双荧光素酶报告基因显示miR-96可以直接靶向FOXO1，WB结果显示miR-96能够负向调控Ishikawa细胞FOXO1蛋白的表达（P<0.01）。结论:miR-96在子宫内膜癌组织和细胞中异常高表达，抑制miR-96表达能够抑制子宫内膜癌细胞增殖、迁移及侵袭并促进其凋亡，其机制可能与靶向调控FOXO1有关。
目的：探讨miR-96在子宫内膜癌组织和细胞中表达的变化对瘤细胞恶性表型的影响及其可能的作用机制。方法:选取 2016 年 4 月至 2018 年 12 月在我院妇产科接受手术治疗的 76 例子宫内膜癌患者的癌组织标本，采用实时荧光定量 PCR（qPCR）检测人子宫内膜癌组织和细胞中miR-96的表达情况,并分析miR-96的表达与患者临床病理特征的相关性。体外转染miR-96 inhibitor至人子宫内膜癌Ishikawa细胞中，qPCR检测Ishikawa细胞中miR-96的表达变化，分别应用CCK-8实验、克隆形成实验、流式细胞术、划痕实验和Transwell实验检测Ishikawa细胞恶性生物学行为的变化，WB检测Ishikawa细胞中FOXO1蛋白的表达变化，双荧光素酶报告基因观察miR-96和FOXO1的靶向关系。结果:qPCR结果显示，miR-96在人子宫内膜癌细胞JEC、Ishikawa、HEC-1B和子宫内膜癌组织中异常高表达﹙均 P<0.01﹚，并且 miR-96表达与患者FIGO分期和淋巴结转移密切关联（均P<0.05）。转染miR-96 inhibitor后，Ishikawa细胞miR-96表达水平明显降低（P<0.01）,其增殖活性和克隆形成能力明显下降（均P<0.01）、凋亡率明显上升（P<0.01）、划痕愈合率和侵袭穿膜细胞数明显下降（P<0.01）。双荧光素酶报告基因显示miR-96可以直接靶向FOXO1，WB结果显示miR-96能够负向调控Ishikawa细胞FOXO1蛋白的表达（P<0.01）。结论:miR-96在子宫内膜癌组织和细胞中异常高表达，抑制miR-96表达能够抑制子宫内膜癌细胞增殖、迁移及侵袭并促进其凋亡，其机制可能与靶向调控FOXO1有关。
2021, 28(3):283-287.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.03.010
摘要:
目的：分析长链非编码RNA（long-chain non-coding RNA，lncRNA）TPTEP1在膀胱癌组织和细胞的表达，观察其对膀胱癌细胞增殖和侵袭的影响及其作用机制。方法：收集2017年8月至2019年10月在武汉市东西湖人民医院泌尿外科接受手术治疗的43例膀胱癌患者的癌与癌旁组织标本，采用实时荧光定量聚合酶链式反应（qPCR）检测膀胱癌组织、膀胱癌细胞系（T24、BIU-87、5637、J82、UM-UC-3）中lncRNA TPTEP1的表达；选择表达最低的膀胱癌细胞为实验对象，分别转染阴性对照质粒（对照组）和lncRNA TPTEP1过表达质粒（实验组），采用MTT法和Transwell实验检测上调lncRNA TPTEP1对细胞增殖和侵袭的影响。采用生物信息学技术预测lncRNA TPTEP1可能的靶分子，qPCR 和 WB 检测lncRNA TPTEP1下游分子的表达水平。结果：与癌旁组织比较，膀胱癌组织中lncRNA TPTEP1的表达下调（P<0.01）；与正常膀胱上皮细胞比较，各膀胱癌细胞系中lncRNA TPTEP1的表达均下调（均 P<0.05），以 T24细胞中的表达最低（P<0.01）。上调lncRNATPTEP1可抑制T24细胞的增殖（P<0.05）和侵袭（P<0.01）。生物信息学技术显示，lncRNA TPTEP1可互补结合miR-129-5p，miR-129-5p可互补结合EMP3。上调lncRNA TPTEP1可抑制T24细胞中miR-129-5p的表达（P<0.01），从而间接促进EMP3 mRNA和蛋白的表达（P<0.01），但p-MEK、p-ERK1/2、p-AKT、p-PI3K等MAPK/ERK信号通路相关蛋白表达均降低（均P<0.01）。结论：上调膀胱癌细胞系中低表达的lncRNA TPTEP1 可抑制膀胱癌T24细胞系的增殖和侵袭，其作用机制与其通过下调miR-129-5p的表达间接促进EMP3基因表达有关。
目的：分析长链非编码RNA（long-chain non-coding RNA，lncRNA）TPTEP1在膀胱癌组织和细胞的表达，观察其对膀胱癌细胞增殖和侵袭的影响及其作用机制。方法：收集2017年8月至2019年10月在武汉市东西湖人民医院泌尿外科接受手术治疗的43例膀胱癌患者的癌与癌旁组织标本，采用实时荧光定量聚合酶链式反应（qPCR）检测膀胱癌组织、膀胱癌细胞系（T24、BIU-87、5637、J82、UM-UC-3）中lncRNA TPTEP1的表达；选择表达最低的膀胱癌细胞为实验对象，分别转染阴性对照质粒（对照组）和lncRNA TPTEP1过表达质粒（实验组），采用MTT法和Transwell实验检测上调lncRNA TPTEP1对细胞增殖和侵袭的影响。采用生物信息学技术预测lncRNA TPTEP1可能的靶分子，qPCR 和 WB 检测lncRNA TPTEP1下游分子的表达水平。结果：与癌旁组织比较，膀胱癌组织中lncRNA TPTEP1的表达下调（P<0.01）；与正常膀胱上皮细胞比较，各膀胱癌细胞系中lncRNA TPTEP1的表达均下调（均 P<0.05），以 T24细胞中的表达最低（P<0.01）。上调lncRNATPTEP1可抑制T24细胞的增殖（P<0.05）和侵袭（P<0.01）。生物信息学技术显示，lncRNA TPTEP1可互补结合miR-129-5p，miR-129-5p可互补结合EMP3。上调lncRNA TPTEP1可抑制T24细胞中miR-129-5p的表达（P<0.01），从而间接促进EMP3 mRNA和蛋白的表达（P<0.01），但p-MEK、p-ERK1/2、p-AKT、p-PI3K等MAPK/ERK信号通路相关蛋白表达均降低（均P<0.01）。结论：上调膀胱癌细胞系中低表达的lncRNA TPTEP1 可抑制膀胱癌T24细胞系的增殖和侵袭，其作用机制与其通过下调miR-129-5p的表达间接促进EMP3基因表达有关。
2021, 28(3):288-293.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.03.011
摘要:
细胞焦亡（pyroptosis）是新近发现的一种依赖炎性半胱天冬酶（caspase）的促炎程序性细胞死亡方式（regulated cell death，RCD），主要通过gasdermin家族成员发生剪切活化，引起细胞膜穿孔和细胞内容物释放的过程。Gasdermin E(GSDME)是gasdermin家族的主要成员之一，近来研究发现在几种常见的肿瘤中常因其启动子甲基化而低表达，进而增强了肿瘤的增殖和转移能力；分析其结构和功能显示，GSDME可被激活态的caspase-3切割并形成具有造孔活性的GSDME-N末端结构域，从而诱导肿瘤细胞发生焦亡，介导肿瘤细胞死亡。本文就GSDME介导焦亡的机制及其与肿瘤发生发展的关系作一综述，以期提出新的临床肿瘤诊疗方向。
细胞焦亡（pyroptosis）是新近发现的一种依赖炎性半胱天冬酶（caspase）的促炎程序性细胞死亡方式（regulated cell death，RCD），主要通过gasdermin家族成员发生剪切活化，引起细胞膜穿孔和细胞内容物释放的过程。Gasdermin E(GSDME)是gasdermin家族的主要成员之一，近来研究发现在几种常见的肿瘤中常因其启动子甲基化而低表达，进而增强了肿瘤的增殖和转移能力；分析其结构和功能显示，GSDME可被激活态的caspase-3切割并形成具有造孔活性的GSDME-N末端结构域，从而诱导肿瘤细胞发生焦亡，介导肿瘤细胞死亡。本文就GSDME介导焦亡的机制及其与肿瘤发生发展的关系作一综述，以期提出新的临床肿瘤诊疗方向。
2021, 28(3):294-298.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.03.012
摘要:
脯氨酰4-羟化酶α亚基(prolyl 4-hydroxylase subunit alpha，P4HA)是胶原蛋白翻译后加工的关键酶，可通过影响胶原蛋白的结构、功能及稳定性诱导肿瘤微环境重塑，从而调节肿瘤细胞极性、运动和信号转导，其与多种实体肿瘤的侵袭、转移密切相关。此外，P4HA可调控肿瘤相关基因表达、增强肿瘤细胞恶性表型表达及耐药性形成，P4HA的失调在肿瘤的生长、侵袭以及治疗抵抗中起重要作用。本文通过概述P4HA的生物学结构、功能及其在实体肿瘤发生发展中的作用机制，对P4HA与肿瘤发生、转移及耐药性关系的研究进展加以阐述。
脯氨酰4-羟化酶α亚基(prolyl 4-hydroxylase subunit alpha，P4HA)是胶原蛋白翻译后加工的关键酶，可通过影响胶原蛋白的结构、功能及稳定性诱导肿瘤微环境重塑，从而调节肿瘤细胞极性、运动和信号转导，其与多种实体肿瘤的侵袭、转移密切相关。此外，P4HA可调控肿瘤相关基因表达、增强肿瘤细胞恶性表型表达及耐药性形成，P4HA的失调在肿瘤的生长、侵袭以及治疗抵抗中起重要作用。本文通过概述P4HA的生物学结构、功能及其在实体肿瘤发生发展中的作用机制，对P4HA与肿瘤发生、转移及耐药性关系的研究进展加以阐述。
2021, 28(3):299-305.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.03.013
摘要:
由抑癌基因 TP53 编码的 p53 是体内最重要的抑癌因子之一。MDM2/MDM4 是 p53 的负向调控因子 ，通过p53-MDM2/MDM4负反馈环路调控p53功能。几乎所有肿瘤均存在p53异常，主要包括p53突变和MDM2/MDM4扩增引起的p53失活。p53相关药物研发一直是肿瘤研究中的热点，然而，直到最近10年才研发出相对成熟的药物。目前，以逆转p53失活为目标的药物研发存在以下几种设计思路：（1）诱导突变p53恢复野生型功能，如PRIMA-1/PRIMA-1MET、COTI-2；（2）促进突变p53降解，如Ganetespib、伏立诺他；（3）阻断MDM2/MDM4，如RG7388、ALRN-6924等。上述药物均已进入临床试验，其中伏立诺他、PRIMA-1MET和ALRN-6924已分别在卵巢癌及骨髓增生异常综合征、皮肤T细胞淋巴瘤、急性髓系白血病中取得较好的疗效。进一步阐明p53-MDM2/MDM4环路异常在肿瘤中的作用机制，对于未来研发p53相关抗肿瘤药物以及指导临床用药具有重要意义。
由抑癌基因 TP53 编码的 p53 是体内最重要的抑癌因子之一。MDM2/MDM4 是 p53 的负向调控因子 ，通过p53-MDM2/MDM4负反馈环路调控p53功能。几乎所有肿瘤均存在p53异常，主要包括p53突变和MDM2/MDM4扩增引起的p53失活。p53相关药物研发一直是肿瘤研究中的热点，然而，直到最近10年才研发出相对成熟的药物。目前，以逆转p53失活为目标的药物研发存在以下几种设计思路：（1）诱导突变p53恢复野生型功能，如PRIMA-1/PRIMA-1MET、COTI-2；（2）促进突变p53降解，如Ganetespib、伏立诺他；（3）阻断MDM2/MDM4，如RG7388、ALRN-6924等。上述药物均已进入临床试验，其中伏立诺他、PRIMA-1MET和ALRN-6924已分别在卵巢癌及骨髓增生异常综合征、皮肤T细胞淋巴瘤、急性髓系白血病中取得较好的疗效。进一步阐明p53-MDM2/MDM4环路异常在肿瘤中的作用机制，对于未来研发p53相关抗肿瘤药物以及指导临床用药具有重要意义。
2021, 28(3):306-310.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.03.014
摘要:
黏膜免疫紊乱促进恶性肿瘤发病的作用日益得到重视。菌群，尤其是肠道菌群，可通过局部效应和“肠肺轴”、“脑肠轴”等远端效应调控黏膜免疫，在恶性肿瘤预防及免疫治疗中发挥重要作用。维护机体菌群和黏膜免疫的平衡有望突破恶性肿瘤整体疗效提高的瓶颈，促进恶性肿瘤整体防控效率的提高。本文对菌群与黏膜免疫的关系及其在防治恶性肿瘤中的近期研究进展加以综述。
黏膜免疫紊乱促进恶性肿瘤发病的作用日益得到重视。菌群，尤其是肠道菌群，可通过局部效应和“肠肺轴”、“脑肠轴”等远端效应调控黏膜免疫，在恶性肿瘤预防及免疫治疗中发挥重要作用。维护机体菌群和黏膜免疫的平衡有望突破恶性肿瘤整体疗效提高的瓶颈，促进恶性肿瘤整体防控效率的提高。本文对菌群与黏膜免疫的关系及其在防治恶性肿瘤中的近期研究进展加以综述。
2021, 28(3):311-316.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2021.03.015
摘要:
恶性黑色素瘤(malignant melanoma)是恶性程度极高的皮肤恶性肿瘤，其多数发生淋巴结或血液远处转移，转移性恶性黑色素患者5年生存率仅5%～10%，转移是恶性黑色素瘤患者存活率低的重要原因。长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是不具备蛋白质编码功能且长度普遍大于200个核苷酸的RNA分子，lncRNA差异性表达可能通过调节上皮-间质转化(EMT)相关因素、改变细胞外基质（ECM）性能等环节促进或抑制恶性黑色素瘤的增殖、侵袭和转移过程。本文综述了lncRNA在恶性黑色素瘤侵袭和转移中作用的研究进展，旨在为恶性黑色素瘤转移的早期诊断及预后预测寻找新的标志物。
恶性黑色素瘤(malignant melanoma)是恶性程度极高的皮肤恶性肿瘤，其多数发生淋巴结或血液远处转移，转移性恶性黑色素患者5年生存率仅5%～10%，转移是恶性黑色素瘤患者存活率低的重要原因。长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是不具备蛋白质编码功能且长度普遍大于200个核苷酸的RNA分子，lncRNA差异性表达可能通过调节上皮-间质转化(EMT)相关因素、改变细胞外基质（ECM）性能等环节促进或抑制恶性黑色素瘤的增殖、侵袭和转移过程。本文综述了lncRNA在恶性黑色素瘤侵袭和转移中作用的研究进展，旨在为恶性黑色素瘤转移的早期诊断及预后预测寻找新的标志物。
联系方式
- 《中国肿瘤生物治疗杂志》
- 1994年创刊
- 主办单位：中国免疫学会、中国抗癌学会
- 邮编：200433
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- 电子邮箱：cjcb@biother.cn
- 网址:http://www.biother.cn
- 刊号：ISSN 1007-385X
- CN 31-1725/R
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