2023年第30卷第3期文章目次
2023, 30(3):187-195.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2023.03.001
摘要:
免疫治疗已成为肿瘤治疗的主要手段之一，但耐药率高是限制其临床应用的主要因素。尽管大量研究已揭示了免疫治疗耐药发生的众多机制，但面对错综复杂的肿瘤免疫微环境，仍是冰山一角。如何判定不同肿瘤类型免疫治疗耐药的主要机制，并精准制定逆转免疫治疗耐药的高效策略是当前肿瘤免疫治疗领域亟需解决的关键问题。本文系统阐述免疫治疗耐药机制及应对策略的相关研究进展，以期为临床清晰地认识免疫治疗耐药发生过程，以及发掘新型逆转耐药策略提供新的思路。
免疫治疗已成为肿瘤治疗的主要手段之一，但耐药率高是限制其临床应用的主要因素。尽管大量研究已揭示了免疫治疗耐药发生的众多机制，但面对错综复杂的肿瘤免疫微环境，仍是冰山一角。如何判定不同肿瘤类型免疫治疗耐药的主要机制，并精准制定逆转免疫治疗耐药的高效策略是当前肿瘤免疫治疗领域亟需解决的关键问题。本文系统阐述免疫治疗耐药机制及应对策略的相关研究进展，以期为临床清晰地认识免疫治疗耐药发生过程，以及发掘新型逆转耐药策略提供新的思路。
2023, 30(3):196-203.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2023.03.002
摘要:
肿瘤免疫检查点抑制剂（ICI）治疗近年来因疗效显著而备受瞩目。ICI 引起的免疫介导肝毒性（IMH）是一类较常见的免疫相关不良反应（irAE），但IMH中的一种亚分型，胆管型IMH（BIMH），却是一种少见的、对其认知极不充分、缺乏诊疗规范的irAE，存在临床隐患。BIMH以胆管酶显著升高、高胆红素血症为临床特点，组织病理学表现为胆管炎症、胆管损伤和消失。胆汁淤积阶段的BIMH 对于免疫抑制治疗反应不佳，预后差。提高对BIMH 的认识，早期诊断和干预是提高BIMH 预后的关键。对BIMH流行病学特征、临床特征、组织病理学特点和发生机制及BIMH全程管理中存在之问题等认识的不断提高，有助于提出针对BIMH的有效诊疗策略。
肿瘤免疫检查点抑制剂（ICI）治疗近年来因疗效显著而备受瞩目。ICI 引起的免疫介导肝毒性（IMH）是一类较常见的免疫相关不良反应（irAE），但IMH中的一种亚分型，胆管型IMH（BIMH），却是一种少见的、对其认知极不充分、缺乏诊疗规范的irAE，存在临床隐患。BIMH以胆管酶显著升高、高胆红素血症为临床特点，组织病理学表现为胆管炎症、胆管损伤和消失。胆汁淤积阶段的BIMH 对于免疫抑制治疗反应不佳，预后差。提高对BIMH 的认识，早期诊断和干预是提高BIMH 预后的关键。对BIMH流行病学特征、临床特征、组织病理学特点和发生机制及BIMH全程管理中存在之问题等认识的不断提高，有助于提出针对BIMH的有效诊疗策略。
2023, 30(3):204-210.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2023.03.003
摘要:
目的：探讨橙花叔醇通过 Wnt-β-catenin 通路抑制黑色素瘤 A-375 和 WM-115 细胞恶性生物学行为的分子机制。方法: 体外培养黑色素瘤细胞A-375 和WM-115，用不同浓度的橙花叔醇处理，采用SRB 法和克隆形成实验、FCM术、Transwell实验和细胞划痕实验、DCFH-DA 染色法、qPCR 和WB法分别检测橙花叔醇对A-375 和WM-115 细胞的增殖能力、细胞周期和凋亡、迁移能力、活性氧（ROS）水平和Wnt-β-catenin 通路及其下游相关基因和相关蛋白表达的影响。利用ULCAN和GEPIA2数据库分析黑色素瘤中Wnt-β-catenin 通路的激活与患者预后的关系。结果：与对照组比较，橙花叔醇处理组A-375 和WM-115 细胞的增殖能力受明显抑制（均P<0.01）、细胞周期阻滞于G2/M 期（P<0.05 或P<0.01）、细胞凋亡率增加（均P<0.01）、迁移能力降低（P<0.05或P<0.01）、ROS水平升高（均P<0.01）、Wnt-β-catenin 通路被抑制而其下游基因和蛋白表达明显上调（均P<0.01）。数据库数据分析显示，WNT1基因高表达患者OS低于低表达患者（P<0.01）。结论：橙花叔醇通过上调A-375 和WM-115细胞中ROS水平影响Wnt-β-catenin通路，从而抑制其恶性生物学行为；Wnt-β-catenin通路可能是黑色素瘤治疗的潜在靶点。
目的：探讨橙花叔醇通过 Wnt-β-catenin 通路抑制黑色素瘤 A-375 和 WM-115 细胞恶性生物学行为的分子机制。方法: 体外培养黑色素瘤细胞A-375 和WM-115，用不同浓度的橙花叔醇处理，采用SRB 法和克隆形成实验、FCM术、Transwell实验和细胞划痕实验、DCFH-DA 染色法、qPCR 和WB法分别检测橙花叔醇对A-375 和WM-115 细胞的增殖能力、细胞周期和凋亡、迁移能力、活性氧（ROS）水平和Wnt-β-catenin 通路及其下游相关基因和相关蛋白表达的影响。利用ULCAN和GEPIA2数据库分析黑色素瘤中Wnt-β-catenin 通路的激活与患者预后的关系。结果：与对照组比较，橙花叔醇处理组A-375 和WM-115 细胞的增殖能力受明显抑制（均P<0.01）、细胞周期阻滞于G2/M 期（P<0.05 或P<0.01）、细胞凋亡率增加（均P<0.01）、迁移能力降低（P<0.05或P<0.01）、ROS水平升高（均P<0.01）、Wnt-β-catenin 通路被抑制而其下游基因和蛋白表达明显上调（均P<0.01）。数据库数据分析显示，WNT1基因高表达患者OS低于低表达患者（P<0.01）。结论：橙花叔醇通过上调A-375 和WM-115细胞中ROS水平影响Wnt-β-catenin通路，从而抑制其恶性生物学行为；Wnt-β-catenin通路可能是黑色素瘤治疗的潜在靶点。
2023, 30(3):211-216.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2023.03.004
摘要:
目的：探讨阿曼托双黄酮（AF）对甲状腺癌SW579 细胞中 JAK2-STAT3 通路活化及其细胞增殖和凋亡的影响。方法：用0、50、100、150、200 μmol/L 的AF处理SW579 细胞24、48、72 h，采用CCK-8和Celigo 计数、FCM、WB及qPCR法检测AF对SW579 细胞的增殖、凋亡、JAK2-STAT3 通路活化及其下游调控基因c-Myc、Bcl2、survivin 的mRNA 及蛋白表达水平的影响。结果：AF 处理后，SW579 细胞增殖能力显著下降（P<0.05）且呈浓度依赖性，细胞凋亡呈浓度依赖性增多（P<0.05），细胞中JAK2-STAT3通路的活化受到显著抑制（P<0.05），其下游基因c-Myc、Bcl2、survivin 的mRNA及蛋白表达均明显下降（均P<0.05）。结论：AF 可通过抑制SW579 细胞中JAK2-STAT3通路活化及其下游基因的表达而抑制SW579 细胞的增殖并促进其凋亡，有望成为治疗甲状腺癌的有效药物。
目的：探讨阿曼托双黄酮（AF）对甲状腺癌SW579 细胞中 JAK2-STAT3 通路活化及其细胞增殖和凋亡的影响。方法：用0、50、100、150、200 μmol/L 的AF处理SW579 细胞24、48、72 h，采用CCK-8和Celigo 计数、FCM、WB及qPCR法检测AF对SW579 细胞的增殖、凋亡、JAK2-STAT3 通路活化及其下游调控基因c-Myc、Bcl2、survivin 的mRNA 及蛋白表达水平的影响。结果：AF 处理后，SW579 细胞增殖能力显著下降（P<0.05）且呈浓度依赖性，细胞凋亡呈浓度依赖性增多（P<0.05），细胞中JAK2-STAT3通路的活化受到显著抑制（P<0.05），其下游基因c-Myc、Bcl2、survivin 的mRNA及蛋白表达均明显下降（均P<0.05）。结论：AF 可通过抑制SW579 细胞中JAK2-STAT3通路活化及其下游基因的表达而抑制SW579 细胞的增殖并促进其凋亡，有望成为治疗甲状腺癌的有效药物。
2023, 30(3):217-222.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2023.03.005
摘要:
目的：探讨冬凌草甲素（Ori）逆转人黑色素瘤细胞顺铂（DDP）耐药的作用及其机制。方法：分别将黑色素瘤DDP耐药细胞A375/DDP 和M14/DDP 分为对照组、2 μmol/L Ori 组、4 mg/L DDP组和2 μmol/L Ori+4 mg/L DDP组。CCK-8法、Transwell实验、Annexin Ⅴ-FITC/PI 染色流式细胞术分别检测各组细胞的增殖活力、侵袭和迁移能力及凋亡水平，透射电子显微镜观察自噬小体，免疫荧光染色法观察微管相关蛋白轻链3（LC3）点状结构，WB 法检测A375/DDP 细胞自噬相关蛋白Beclin-1、p62、LC3Ⅱ和LC3Ⅰ的表达。结果: 与4 mg/L DDP组相比，2 μmol/L Ori+4 mg/L DDP组细胞增殖活力、迁移和侵袭能力均显著下降（均P<0.01），凋亡水平显著升高（P<0.01）。4 mg/L DDP组细胞中可见大量自噬小体以及LC3点状染色，但2 μmol/L Ori+4 mg/L DDP组仅可见少量。与对照组相比，4 mg/L DDP 组细胞中Beclin-1 和LC3Ⅱ/LC3Ⅰ的蛋白表达水平均显著升高（均P<0.01），p62 的蛋白表达水平显著降低（P<0.05 或 P<0.01）；与 4 mg/L DDP 组相比，2 μmol/L Ori+4 mg/L DDP 组细胞中Beclin-1 和LC3Ⅱ/LC3Ⅰ的表达水平均显著降低（均P<0.01），p62 的表达水平显著升高（P<0.05）。结论: Ori 可增加耐药黑色素瘤细胞对DDP的敏感性，此作用可能与其抑制DDP引起的细胞自噬有关。
目的：探讨冬凌草甲素（Ori）逆转人黑色素瘤细胞顺铂（DDP）耐药的作用及其机制。方法：分别将黑色素瘤DDP耐药细胞A375/DDP 和M14/DDP 分为对照组、2 μmol/L Ori 组、4 mg/L DDP组和2 μmol/L Ori+4 mg/L DDP组。CCK-8法、Transwell实验、Annexin Ⅴ-FITC/PI 染色流式细胞术分别检测各组细胞的增殖活力、侵袭和迁移能力及凋亡水平，透射电子显微镜观察自噬小体，免疫荧光染色法观察微管相关蛋白轻链3（LC3）点状结构，WB 法检测A375/DDP 细胞自噬相关蛋白Beclin-1、p62、LC3Ⅱ和LC3Ⅰ的表达。结果: 与4 mg/L DDP组相比，2 μmol/L Ori+4 mg/L DDP组细胞增殖活力、迁移和侵袭能力均显著下降（均P<0.01），凋亡水平显著升高（P<0.01）。4 mg/L DDP组细胞中可见大量自噬小体以及LC3点状染色，但2 μmol/L Ori+4 mg/L DDP组仅可见少量。与对照组相比，4 mg/L DDP 组细胞中Beclin-1 和LC3Ⅱ/LC3Ⅰ的蛋白表达水平均显著升高（均P<0.01），p62 的蛋白表达水平显著降低（P<0.05 或 P<0.01）；与 4 mg/L DDP 组相比，2 μmol/L Ori+4 mg/L DDP 组细胞中Beclin-1 和LC3Ⅱ/LC3Ⅰ的表达水平均显著降低（均P<0.01），p62 的表达水平显著升高（P<0.05）。结论: Ori 可增加耐药黑色素瘤细胞对DDP的敏感性，此作用可能与其抑制DDP引起的细胞自噬有关。
2023, 30(3):223-229.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2023.03.006
摘要:
目的：探讨白术（Atractylodes macrocephala）水提物抑制胃癌SGC-7901细胞活性的潜在机制。方法：分别使用蒸馏水（对照）和白术水提物（白术治疗组）灌胃SD大鼠后，采集静脉血后分离其血清、过滤并分别命名为对照组血清（CON-S）和白术组血清（AM-S）。将胃癌SGC7901细胞分为对照组、10%AM-S组和20%AM-S组，其中两个AM-S组细胞分别在相应浓度的AM-S血清中培养24 h，对照组细胞用正常培养基培养相同时间，收取SGC7901细胞和上清液用于进一步分析。使用MTT法检测各组细胞活力，通过商业试剂盒测定乳酸脱氢酶（LDH）、丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）的水平，采用ELISA试剂盒检测各组细胞中IL-6和TNF-α的含量，采用WB法评估各组细胞中PI3K-Akt-NF-κB信号通路相关蛋白的表达。结果：10%AM-S组和20%AM-S组的SGC7901胃癌细胞增殖活力相较于对照组分别降低48.9%和53.25%（P<0.05或P<0.01）；胃癌细胞上清液中，相较于对照组，10%AM-S组和20%AM-S组LDH水平分别升高29.25%和123%、SOD活性分别升高18%和54.60%、MDA水平分别降低27.8%和40.0%，IL-6水平分别降低15%和17.5%、TNF-α水平分别降低29.71%和40.16%（P<0.05或P<0.01）。相较于对照组，AM-S组中PI3K-Akt-NF-κB信号相关蛋白的水平显著下降（P<0.05或P<0.01）。结论：白术水提物可以通过抑制癌细胞增殖活力、促进凋亡、抑制肿瘤微环境中的促炎因子分泌以及改变细胞内的氧化应激水平等方式抑制胃癌，其机制可能是通过抑制PI3K-Akt-NF-κB通路来实现这些抗癌作用的。
目的：探讨白术（Atractylodes macrocephala）水提物抑制胃癌SGC-7901细胞活性的潜在机制。方法：分别使用蒸馏水（对照）和白术水提物（白术治疗组）灌胃SD大鼠后，采集静脉血后分离其血清、过滤并分别命名为对照组血清（CON-S）和白术组血清（AM-S）。将胃癌SGC7901细胞分为对照组、10%AM-S组和20%AM-S组，其中两个AM-S组细胞分别在相应浓度的AM-S血清中培养24 h，对照组细胞用正常培养基培养相同时间，收取SGC7901细胞和上清液用于进一步分析。使用MTT法检测各组细胞活力，通过商业试剂盒测定乳酸脱氢酶（LDH）、丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）的水平，采用ELISA试剂盒检测各组细胞中IL-6和TNF-α的含量，采用WB法评估各组细胞中PI3K-Akt-NF-κB信号通路相关蛋白的表达。结果：10%AM-S组和20%AM-S组的SGC7901胃癌细胞增殖活力相较于对照组分别降低48.9%和53.25%（P<0.05或P<0.01）；胃癌细胞上清液中，相较于对照组，10%AM-S组和20%AM-S组LDH水平分别升高29.25%和123%、SOD活性分别升高18%和54.60%、MDA水平分别降低27.8%和40.0%，IL-6水平分别降低15%和17.5%、TNF-α水平分别降低29.71%和40.16%（P<0.05或P<0.01）。相较于对照组，AM-S组中PI3K-Akt-NF-κB信号相关蛋白的水平显著下降（P<0.05或P<0.01）。结论：白术水提物可以通过抑制癌细胞增殖活力、促进凋亡、抑制肿瘤微环境中的促炎因子分泌以及改变细胞内的氧化应激水平等方式抑制胃癌，其机制可能是通过抑制PI3K-Akt-NF-κB通路来实现这些抗癌作用的。
2023, 30(3):230-236.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2023.03.007
摘要:
目的：探讨COUP-TFⅡ在胃癌中对淋巴转移相关因子VEGFR3-NRP2轴的调控分子机制。方法：收集2015 年3月至2015 年8月在滨州医学院附属医院手术切除的60 例胃癌组织和相应的癌旁组织及正常胃黏膜活检组织，用免疫组化和qPCR法检测COUP-TFⅡ、VEGFR3和NRP2的表达；培养胃癌细胞SGC7901 和BGC823，构建过表达和siRNA-COUP-TFⅡ质粒后转染SGC7901 细胞，用WB和qPCR 检测转染后SGC7901 细胞中COUP-TFⅡ、VEGFR3、NRP2 的表达，用免疫共沉淀（CHIP）和双荧光素酶报告基因实验验证COUP-TFⅡ与VEGFR3-NRP2 轴的靶向关系。结果:免疫组化检测显示，VEGFR3、NRP2、COUP-TFⅡ在胃癌组织中呈高表达（P<0.01）；qPCR 结果显示，与癌旁组织和正常组织相比，胃癌组织VEGFR3、NRP2和COUP-TFⅡ的mRNA 呈高表达（P<0.05 或P<0.01）；WB 和qPCR 法结果显示，与对照组相比，过表达COUP-TFⅡ组SGC7901 细胞中COUP-TFⅡ mRNA和蛋白水平表达均显著升高（均P<0.01）；敲减组SGC7901 细胞中COUP-TFⅡ mRNA和蛋白水平均显著下降（P<0.05 或P<0.01），且VEGFR3 和NRP2 mRNA 水平也均显著下降（均P<0.01）；CHIP 结果显示，SGC7901 和BGC823 细胞中COUP-TFⅡ抗体的免疫共沉淀物中含有VEGFR3和NRP2启动子DNA序列；双荧光素酶报告基因实验结果显示，COUP TFⅡ表达水平与VEGFR3和NRP2表达水平呈正相关。结论：COUP-TFⅡ在胃癌组织中高表达且对VEGFR3-NRP2轴存在正性调控作用，且在胃癌中高表达，COUP-TFⅡ可能为胃癌治疗的新靶点。
目的：探讨COUP-TFⅡ在胃癌中对淋巴转移相关因子VEGFR3-NRP2轴的调控分子机制。方法：收集2015 年3月至2015 年8月在滨州医学院附属医院手术切除的60 例胃癌组织和相应的癌旁组织及正常胃黏膜活检组织，用免疫组化和qPCR法检测COUP-TFⅡ、VEGFR3和NRP2的表达；培养胃癌细胞SGC7901 和BGC823，构建过表达和siRNA-COUP-TFⅡ质粒后转染SGC7901 细胞，用WB和qPCR 检测转染后SGC7901 细胞中COUP-TFⅡ、VEGFR3、NRP2 的表达，用免疫共沉淀（CHIP）和双荧光素酶报告基因实验验证COUP-TFⅡ与VEGFR3-NRP2 轴的靶向关系。结果:免疫组化检测显示，VEGFR3、NRP2、COUP-TFⅡ在胃癌组织中呈高表达（P<0.01）；qPCR 结果显示，与癌旁组织和正常组织相比，胃癌组织VEGFR3、NRP2和COUP-TFⅡ的mRNA 呈高表达（P<0.05 或P<0.01）；WB 和qPCR 法结果显示，与对照组相比，过表达COUP-TFⅡ组SGC7901 细胞中COUP-TFⅡ mRNA和蛋白水平表达均显著升高（均P<0.01）；敲减组SGC7901 细胞中COUP-TFⅡ mRNA和蛋白水平均显著下降（P<0.05 或P<0.01），且VEGFR3 和NRP2 mRNA 水平也均显著下降（均P<0.01）；CHIP 结果显示，SGC7901 和BGC823 细胞中COUP-TFⅡ抗体的免疫共沉淀物中含有VEGFR3和NRP2启动子DNA序列；双荧光素酶报告基因实验结果显示，COUP TFⅡ表达水平与VEGFR3和NRP2表达水平呈正相关。结论：COUP-TFⅡ在胃癌组织中高表达且对VEGFR3-NRP2轴存在正性调控作用，且在胃癌中高表达，COUP-TFⅡ可能为胃癌治疗的新靶点。
2023, 30(3):237-248.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2023.03.008
摘要:
目的：采用生物信息学方法探索与肾透明细胞癌(ccRCC)组织中铁死亡相关的lncRNA，并探讨其与免疫细胞浸润及患者预后的相关性，为ccRCC 患者提供新的分子靶点。方法：从癌症基因组图谱(TCGA)数据库下载ccRCC 的转录本数据和临床数据，利用单样本基因集富集分析(ssGSEA)及相关性分析获得与铁死亡相关的lncRNA；通过单因素和多因素回归分析构建与铁死亡相关的lncRNA 特征图，分析其与预后的关系；利用R软件分析铁死亡相关lncRNA 与肿瘤免疫细胞浸润和药物敏感性之间的关系。构建铁死亡相关RNA网络，并通过qPCR 验证中国人ccRCC 组织和癌旁组织（取自2019 年12 月至2021 年03 月间在西南医科大学附属医院手术切除8例标本）中关键lncRNA 的表达。结果：Kaplan-Meier 分析表明，铁死亡评分高的患者总OS率低于铁死亡评分低的患者。单因素和多因素回归分析确定11 个ccRCC 铁死亡相关lncRNA 可评估患者预后，并构建ccRCC患者1、3、5 年预后预测列线图。免疫细胞浸润分析表明，铁死亡相关lncRNA 与ccRCC 免疫细胞浸润密切相关，其中LINC01871、PRKAR1B-AS1和CYTOR是调节肿瘤免疫细胞浸润的关键lncRNA。化疗药物敏感性分析表明，高风险患者对甲氨蝶呤、紫杉醇、顺铂和多柔比星更为敏感。构建的包含3 个lncRNA、15 个miRNA 和15 个mRNA的RNA网络中，验证实验显示LINC01871、LINC00472 和CYTOR在ccRCC 组织中显著上调。结论：通过生物信息学方法获得11个与铁死亡相关的lncRNA，证明其与ccRCC组织免疫细胞浸润、化疗药物敏感性和患者预后相关，为探索ccRCC铁死亡相关lncRNA标志物提供重要参考。
目的：采用生物信息学方法探索与肾透明细胞癌(ccRCC)组织中铁死亡相关的lncRNA，并探讨其与免疫细胞浸润及患者预后的相关性，为ccRCC 患者提供新的分子靶点。方法：从癌症基因组图谱(TCGA)数据库下载ccRCC 的转录本数据和临床数据，利用单样本基因集富集分析(ssGSEA)及相关性分析获得与铁死亡相关的lncRNA；通过单因素和多因素回归分析构建与铁死亡相关的lncRNA 特征图，分析其与预后的关系；利用R软件分析铁死亡相关lncRNA 与肿瘤免疫细胞浸润和药物敏感性之间的关系。构建铁死亡相关RNA网络，并通过qPCR 验证中国人ccRCC 组织和癌旁组织（取自2019 年12 月至2021 年03 月间在西南医科大学附属医院手术切除8例标本）中关键lncRNA 的表达。结果：Kaplan-Meier 分析表明，铁死亡评分高的患者总OS率低于铁死亡评分低的患者。单因素和多因素回归分析确定11 个ccRCC 铁死亡相关lncRNA 可评估患者预后，并构建ccRCC患者1、3、5 年预后预测列线图。免疫细胞浸润分析表明，铁死亡相关lncRNA 与ccRCC 免疫细胞浸润密切相关，其中LINC01871、PRKAR1B-AS1和CYTOR是调节肿瘤免疫细胞浸润的关键lncRNA。化疗药物敏感性分析表明，高风险患者对甲氨蝶呤、紫杉醇、顺铂和多柔比星更为敏感。构建的包含3 个lncRNA、15 个miRNA 和15 个mRNA的RNA网络中，验证实验显示LINC01871、LINC00472 和CYTOR在ccRCC 组织中显著上调。结论：通过生物信息学方法获得11个与铁死亡相关的lncRNA，证明其与ccRCC组织免疫细胞浸润、化疗药物敏感性和患者预后相关，为探索ccRCC铁死亡相关lncRNA标志物提供重要参考。
2023, 30(3):249-254.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2023.03.009
摘要:
溶瘤病毒能够选择性地感染、破坏和裂解肿瘤细胞，并诱发和增强机体的抗肿瘤免疫反应。天然溶瘤病毒由于存在感染风险、低效率、容易引起免疫应答而被清除等问题，严重限制其在临床中的运用。近十年来，随着肿瘤免疫治疗的兴起，以及基因工程和生物工程技术的飞速发展，经相关基因修饰的新型溶瘤病毒展现出令人惊喜的溶瘤效应，其安全性、有效性、特异性均得到极大改善。目前全球已有超过百种相关产品处于研发或临床试验期，其中已有产品获得批准上市，并已取得良好的临床效果，展现出极具临床运用的前景。本文主要从溶瘤病毒基因修饰的新策略及其与肿瘤免疫治疗联合运用两个方面进行综述。
溶瘤病毒能够选择性地感染、破坏和裂解肿瘤细胞，并诱发和增强机体的抗肿瘤免疫反应。天然溶瘤病毒由于存在感染风险、低效率、容易引起免疫应答而被清除等问题，严重限制其在临床中的运用。近十年来，随着肿瘤免疫治疗的兴起，以及基因工程和生物工程技术的飞速发展，经相关基因修饰的新型溶瘤病毒展现出令人惊喜的溶瘤效应，其安全性、有效性、特异性均得到极大改善。目前全球已有超过百种相关产品处于研发或临床试验期，其中已有产品获得批准上市，并已取得良好的临床效果，展现出极具临床运用的前景。本文主要从溶瘤病毒基因修饰的新策略及其与肿瘤免疫治疗联合运用两个方面进行综述。
2023, 30(3):255-260.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2023.03.010
摘要:
嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法是目前治疗癌症最有效的一种免疫治疗方法，但CAR-T 细胞功能障碍很大程度限制其自身对癌症治疗的效果。T细胞功能的差异以及记忆和效应T细胞的作用被证明在CAR-T 细胞治疗中极为重要。CD8+ T细胞作为发挥抗癌作用的主要效应细胞一直是研究焦点，而对CD4+ T细胞的关注较少。CD4+ T细胞不仅可以通过激活CD8+ T细胞使其杀伤肿瘤细胞，还可以独立发挥抗肿瘤作用。现有研究发现，细胞因子、共刺激域和细胞代谢等因素均可影响CD4+ CAR-T 细胞亚群的增殖和分化。本文主要综述了CD4+ CAR-T 细胞亚群在治疗肿瘤中的重要性以及影响其增殖分化因素的研究进展，为进一步研发高效的CAR-T细胞提供新思路。
嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法是目前治疗癌症最有效的一种免疫治疗方法，但CAR-T 细胞功能障碍很大程度限制其自身对癌症治疗的效果。T细胞功能的差异以及记忆和效应T细胞的作用被证明在CAR-T 细胞治疗中极为重要。CD8+ T细胞作为发挥抗癌作用的主要效应细胞一直是研究焦点，而对CD4+ T细胞的关注较少。CD4+ T细胞不仅可以通过激活CD8+ T细胞使其杀伤肿瘤细胞，还可以独立发挥抗肿瘤作用。现有研究发现，细胞因子、共刺激域和细胞代谢等因素均可影响CD4+ CAR-T 细胞亚群的增殖和分化。本文主要综述了CD4+ CAR-T 细胞亚群在治疗肿瘤中的重要性以及影响其增殖分化因素的研究进展，为进一步研发高效的CAR-T细胞提供新思路。
2023, 30(3):261-266.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2023.03.011
摘要:
合成生物学借助工程化技术在人工生物系统的设计与构建方面已经取得了长足进展，尤其在CAR-T细胞的开发和应用中为实体肿瘤治疗带来了深刻变革。在合成生物学技术的支持下，新一代的CAR-T细胞可以在靶向肿瘤后激活细胞因子释放通路，实现CAR-T 细胞在肿瘤部位的自我调节；工程化的T细胞在CAR的基础上也可以表达其他受体元件（如正交型IL-2、IL-9受体等），通过人工给药干预可在体内实现多功效、特异性刺激，这对于实现CAR-T 细胞在体内的精准刺激和克服抑制性肿瘤微环境等意义非凡。此外，智能化CAR回路系统如synNotch 基因回路系统和CAR开关系统等研究结果表明，CAR-T 细胞可以通过自身基因回路的反馈或人工给药干预来发挥或终止杀伤功能，可有效保证CAR-T细胞在治疗过程中的安全性。虽然针对实体肿瘤靶点难题的CAR-T细胞开发目前尚未有突破性进展，但对于有明确靶点的肿瘤，Ⅰ期临床试验结果已经显示CAR-T细胞治疗实体肿瘤具有巨大潜力。因此，明确当下 CAR-T 细胞治疗实体肿瘤的作用机制和应用现状，可以对后续开发高效低毒CAR-T细胞提供新思路。
合成生物学借助工程化技术在人工生物系统的设计与构建方面已经取得了长足进展，尤其在CAR-T细胞的开发和应用中为实体肿瘤治疗带来了深刻变革。在合成生物学技术的支持下，新一代的CAR-T细胞可以在靶向肿瘤后激活细胞因子释放通路，实现CAR-T 细胞在肿瘤部位的自我调节；工程化的T细胞在CAR的基础上也可以表达其他受体元件（如正交型IL-2、IL-9受体等），通过人工给药干预可在体内实现多功效、特异性刺激，这对于实现CAR-T 细胞在体内的精准刺激和克服抑制性肿瘤微环境等意义非凡。此外，智能化CAR回路系统如synNotch 基因回路系统和CAR开关系统等研究结果表明，CAR-T 细胞可以通过自身基因回路的反馈或人工给药干预来发挥或终止杀伤功能，可有效保证CAR-T细胞在治疗过程中的安全性。虽然针对实体肿瘤靶点难题的CAR-T细胞开发目前尚未有突破性进展，但对于有明确靶点的肿瘤，Ⅰ期临床试验结果已经显示CAR-T细胞治疗实体肿瘤具有巨大潜力。因此，明确当下 CAR-T 细胞治疗实体肿瘤的作用机制和应用现状，可以对后续开发高效低毒CAR-T细胞提供新思路。
2023, 30(3):267-270.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2023.03.012
摘要:
肝细胞癌（HCC）的发病率和病死率正在逐年增长，严重威胁人类的健康和生命。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗迅速发展，但对晚期HCC疗效有限。治疗中实时监测循环肿瘤细胞（CTC）PD-L1表达，是评估免疫治疗有效性的重要指标之一。本案例通过TumorFisher 检测技术实时监测1例HCC患者免疫治疗前后总CTC数及PD-L1+ CTC个数，结合影像学和血清学检查结果进一步评估患者免疫治疗疗效。患者治疗前总CTC数为5个/2 mL，PD-L1+ CTC为5个/2 mL，PD-L1+ CTC/总CTC为100%。用PD-1/PD-L1抑制剂行3周期免疫治疗后，PD-L1+ CTC/总CTC逐渐降低，肿瘤缩小，血清AFP及PIVKA-Ⅱ逐渐下降，PD-L1+ CTC/总CTC变化与肿瘤标志物、MRI检查结果一致。PD-L1+ CTC/总CTC可作为HCC免疫治疗疗效评估的辅助指标。
肝细胞癌（HCC）的发病率和病死率正在逐年增长，严重威胁人类的健康和生命。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗迅速发展，但对晚期HCC疗效有限。治疗中实时监测循环肿瘤细胞（CTC）PD-L1表达，是评估免疫治疗有效性的重要指标之一。本案例通过TumorFisher 检测技术实时监测1例HCC患者免疫治疗前后总CTC数及PD-L1+ CTC个数，结合影像学和血清学检查结果进一步评估患者免疫治疗疗效。患者治疗前总CTC数为5个/2 mL，PD-L1+ CTC为5个/2 mL，PD-L1+ CTC/总CTC为100%。用PD-1/PD-L1抑制剂行3周期免疫治疗后，PD-L1+ CTC/总CTC逐渐降低，肿瘤缩小，血清AFP及PIVKA-Ⅱ逐渐下降，PD-L1+ CTC/总CTC变化与肿瘤标志物、MRI检查结果一致。PD-L1+ CTC/总CTC可作为HCC免疫治疗疗效评估的辅助指标。
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