2023年第30卷第4期文章目次
2023, 30(4):275-285.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2023.04.001
摘要:
CRISPR 等基因编辑技术在多学科、多领域产生了革命性影响，也极大地推动了肿瘤生物治疗研究方法的转变和治疗新策略的形成。在肿瘤研究中，基因编辑加速了肿瘤细胞和免疫细胞中生物治疗新靶点的发现，推动了癌基因、抑癌基因、表观分子、耐药基因等“肿瘤细胞正常化”靶向编辑新策略的提出，促进了CAR-T、TCR-T细胞等过继细胞治疗方法向“通用型”、“即用型”的迭代，也极大地加速了CAR-T 细胞等细胞治疗的临床应用。通过更加精准基因编辑系统的研发、基因递送策略的不断进步，以及多靶点编辑、定点插入和体内时空可控编辑的发展，将进一步降低基因编辑的脱靶效应，提高疗效和安全性，同时控制成本，推动基因编辑在肿瘤生物治疗中更加广泛的应用，且有望在实体瘤治疗方面实现新的突破。
CRISPR 等基因编辑技术在多学科、多领域产生了革命性影响，也极大地推动了肿瘤生物治疗研究方法的转变和治疗新策略的形成。在肿瘤研究中，基因编辑加速了肿瘤细胞和免疫细胞中生物治疗新靶点的发现，推动了癌基因、抑癌基因、表观分子、耐药基因等“肿瘤细胞正常化”靶向编辑新策略的提出，促进了CAR-T、TCR-T细胞等过继细胞治疗方法向“通用型”、“即用型”的迭代，也极大地加速了CAR-T 细胞等细胞治疗的临床应用。通过更加精准基因编辑系统的研发、基因递送策略的不断进步，以及多靶点编辑、定点插入和体内时空可控编辑的发展，将进一步降低基因编辑的脱靶效应，提高疗效和安全性，同时控制成本，推动基因编辑在肿瘤生物治疗中更加广泛的应用，且有望在实体瘤治疗方面实现新的突破。
2023, 30(4):286-295.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2023.04.002
摘要:
神经胶质瘤是人脑中最常见的原发性肿瘤，占中枢神经系统恶性肿瘤的81%，当前标准疗法仍是手术切除及术后放化疗。因神经胶质瘤具有高侵袭性、分子异质性、治疗后耐药肿瘤干细胞可再生，以及化疗药物难以通过血脑屏障（BBB）达到足够高的治疗浓度等特点，导致其预后非常差，患者中位存活期仅为15个月。近年来，新兴的溶瘤病毒免疫疗法治疗神经胶质瘤的研究备受关注并取得一定进展，但依然面临诸如BBB、免疫“冷”微环境、宿主抗病毒反应和肿瘤高度异质性等挑战。这些问题限制了溶瘤病毒疗法的深入发展及进一步应用，但也给基础与临床研究者带来新的研究机遇。因此，本文从穿越BBB、改善肿瘤微环境（TME）、调控溶瘤病毒介导的宿主免疫反应和适应肿瘤异质性等四个方面，阐述溶瘤病毒在抗神经胶质瘤治疗研究中的存在问题及对策。
神经胶质瘤是人脑中最常见的原发性肿瘤，占中枢神经系统恶性肿瘤的81%，当前标准疗法仍是手术切除及术后放化疗。因神经胶质瘤具有高侵袭性、分子异质性、治疗后耐药肿瘤干细胞可再生，以及化疗药物难以通过血脑屏障（BBB）达到足够高的治疗浓度等特点，导致其预后非常差，患者中位存活期仅为15个月。近年来，新兴的溶瘤病毒免疫疗法治疗神经胶质瘤的研究备受关注并取得一定进展，但依然面临诸如BBB、免疫“冷”微环境、宿主抗病毒反应和肿瘤高度异质性等挑战。这些问题限制了溶瘤病毒疗法的深入发展及进一步应用，但也给基础与临床研究者带来新的研究机遇。因此，本文从穿越BBB、改善肿瘤微环境（TME）、调控溶瘤病毒介导的宿主免疫反应和适应肿瘤异质性等四个方面，阐述溶瘤病毒在抗神经胶质瘤治疗研究中的存在问题及对策。
2023, 30(4):296-301.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2023.04.003
摘要:
目的：制备双特异性CAR-T（bsCAR-T）细胞，观察其对表达表皮生长因子Ⅲ型突变阳性（EGFRvⅢ+，简称vⅢ+）和CD133+胶质瘤干细胞的靶向杀伤作用。方法：基于前期研制的vⅢ/CD133双特异性微抗体和二代CAR构建的双特异性CAR（bsCAR），制备慢病毒载体转染人外周血T细胞，FCM和WB法检测bsCAR转染效率和表达水平。bsCAR-T细胞和vⅢ+/CD133+ U87胶质瘤干细胞共培养，乳酸脱氢酶（LDH）释放实验、IFN-γ 分泌实验检测其特异性杀伤作用和对IFN-γ分泌的促进作用。制备裸鼠vⅢ+/CD133+ U87干细胞移植瘤模型检测bsCAR-T细胞对移植瘤生长的抑制作用。结果：vⅢscFv和CD133scFv通过重叠PCR无缝连接入二代CAR 表达框（S-vⅢscFv/CD133scFv-Hinge-TM-CD137-CD3z ）中，然后克隆入pCDH-MSCV-MCS-EF1-copGFP载体的EcoRⅠ和BamHⅠ位点（pbsCAR）。3种质粒（pVSV-G、pCMV-dR8.9和pbsCAR）共转染HEK293T细胞制备慢病毒载体，转染外周血T细胞，FCM检测bsCAR表达率为71.1%，WB法结果显示bsCAR表达正确。bsCAR-T细胞和vⅢ+/CD133+ U87干细胞共培养检测结果显示，bsCAR-T细胞对胶质瘤干细胞具有特异性杀伤作用，与效靶比呈正比；IFN-γ分泌量为（2 350.6±92）pg·mL-1，明显高于对照组（P<0.01）。裸鼠移植瘤动物模型显示，bsCAR-T细胞在体内具有明显的移植瘤抑制作用（P<0.01）。结论：bsCAR-T细胞能够特异性靶向杀伤vⅢ+/CD133+胶质瘤干细胞，实验结果为促进实体瘤的细胞免疫治疗提供了实验依据。
目的：制备双特异性CAR-T（bsCAR-T）细胞，观察其对表达表皮生长因子Ⅲ型突变阳性（EGFRvⅢ+，简称vⅢ+）和CD133+胶质瘤干细胞的靶向杀伤作用。方法：基于前期研制的vⅢ/CD133双特异性微抗体和二代CAR构建的双特异性CAR（bsCAR），制备慢病毒载体转染人外周血T细胞，FCM和WB法检测bsCAR转染效率和表达水平。bsCAR-T细胞和vⅢ+/CD133+ U87胶质瘤干细胞共培养，乳酸脱氢酶（LDH）释放实验、IFN-γ 分泌实验检测其特异性杀伤作用和对IFN-γ分泌的促进作用。制备裸鼠vⅢ+/CD133+ U87干细胞移植瘤模型检测bsCAR-T细胞对移植瘤生长的抑制作用。结果：vⅢscFv和CD133scFv通过重叠PCR无缝连接入二代CAR 表达框（S-vⅢscFv/CD133scFv-Hinge-TM-CD137-CD3z ）中，然后克隆入pCDH-MSCV-MCS-EF1-copGFP载体的EcoRⅠ和BamHⅠ位点（pbsCAR）。3种质粒（pVSV-G、pCMV-dR8.9和pbsCAR）共转染HEK293T细胞制备慢病毒载体，转染外周血T细胞，FCM检测bsCAR表达率为71.1%，WB法结果显示bsCAR表达正确。bsCAR-T细胞和vⅢ+/CD133+ U87干细胞共培养检测结果显示，bsCAR-T细胞对胶质瘤干细胞具有特异性杀伤作用，与效靶比呈正比；IFN-γ分泌量为（2 350.6±92）pg·mL-1，明显高于对照组（P<0.01）。裸鼠移植瘤动物模型显示，bsCAR-T细胞在体内具有明显的移植瘤抑制作用（P<0.01）。结论：bsCAR-T细胞能够特异性靶向杀伤vⅢ+/CD133+胶质瘤干细胞，实验结果为促进实体瘤的细胞免疫治疗提供了实验依据。
2023, 30(4):302-308.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2023.04.004
摘要:
目的：从肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在化疗前后的表型变化入手，寻找通过调控肿瘤免疫微环境（TIME）从而影响肿瘤治疗效果和预后的功能分子。方法：利用欧洲核苷酸数据库（ENA）的PRJEB45598 数据集，分析进展期胃癌患者化疗前后活检肿瘤组织单细胞测序数据，采用主成分分析（PCA）和一致流形近似与投影（UMAP）降维，获得31 个亚群细胞，并进一步进行TAM亚型分析、差异基因筛选，寻找化疗后M2型TAM中高表达的基因。通过黑色素瘤B16-F10 细胞皮下移植瘤模型验证化疗前后特定基因mRNA和蛋白水平表达变化，并通过Incucyte 体外分析该蛋白是否调控化疗药物诱导的肿瘤细胞死亡。结果：聚焦单细胞测序数据中M2型TAM的特征表达基因，发现半乳糖凝集素3（LGALS3）在胃癌化疗后mRNA水平显著升高（P<0.01），在多种肿瘤中LGALS3 高表达且与患者生存期呈负相关（P<0.05 或P<0.01）。黑色素瘤 B16-F10 细胞移植瘤模型中，LGALS3在M2型TAM中高表达（P<0.01），且奥沙利铂化疗后表达进一步升高（P<0.05）。体外对肿瘤细胞给予重组LGALS3蛋白可抑制化疗药物奥沙利铂诱导的肿瘤细胞死亡（P<0.01）。结论：奥沙利铂化疗后的M2型TAM通过合成和分泌LGALS3促进黑色素瘤细胞的化疗抵抗，因此通过免疫治疗的方法靶向LGALS3分子可能有效提高肿瘤的治疗效果。
目的：从肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在化疗前后的表型变化入手，寻找通过调控肿瘤免疫微环境（TIME）从而影响肿瘤治疗效果和预后的功能分子。方法：利用欧洲核苷酸数据库（ENA）的PRJEB45598 数据集，分析进展期胃癌患者化疗前后活检肿瘤组织单细胞测序数据，采用主成分分析（PCA）和一致流形近似与投影（UMAP）降维，获得31 个亚群细胞，并进一步进行TAM亚型分析、差异基因筛选，寻找化疗后M2型TAM中高表达的基因。通过黑色素瘤B16-F10 细胞皮下移植瘤模型验证化疗前后特定基因mRNA和蛋白水平表达变化，并通过Incucyte 体外分析该蛋白是否调控化疗药物诱导的肿瘤细胞死亡。结果：聚焦单细胞测序数据中M2型TAM的特征表达基因，发现半乳糖凝集素3（LGALS3）在胃癌化疗后mRNA水平显著升高（P<0.01），在多种肿瘤中LGALS3 高表达且与患者生存期呈负相关（P<0.05 或P<0.01）。黑色素瘤 B16-F10 细胞移植瘤模型中，LGALS3在M2型TAM中高表达（P<0.01），且奥沙利铂化疗后表达进一步升高（P<0.05）。体外对肿瘤细胞给予重组LGALS3蛋白可抑制化疗药物奥沙利铂诱导的肿瘤细胞死亡（P<0.01）。结论：奥沙利铂化疗后的M2型TAM通过合成和分泌LGALS3促进黑色素瘤细胞的化疗抵抗，因此通过免疫治疗的方法靶向LGALS3分子可能有效提高肿瘤的治疗效果。
2023, 30(4):309-317.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2023.04.005
摘要:
目的：分析干扰素基因刺激因子（STING）在肺腺癌中的表达及其与肺腺癌患者临床特征间的关系，探讨STING与内质网应激的相关性及其在调控肺腺癌进展中的作用机制。方法：利用TIMER 数据库分析STING 基因在泛癌水平的表达情况，利用UALCAN和HPA数据库分析STING 在肺腺癌组织中的表达及其与肺腺癌患者临床特征间的关系，利用Kaplan-Meier 生存函数分析STING 表达与肺腺癌患者OS 率间的关系。利用LinkedOmics 数据库对肺腺癌表达谱数据进行STING 基因共表达分析，对STING 相关差异表达基因（DEG）进行GO功能与KEGG 通路富集分析，通过GSEA 筛选STING 调控肺腺癌的潜在通路。使用STING激动剂diABZI 及内质网应激抑制剂TUDCA对肺腺癌A549 与H460 细胞进行处理，通过qPCR、WB法检测STING及内质网应激相关分子的表达，通过CCK-8法检测细胞增殖活力。结果：肺腺癌组织和细胞中STING的表达水平均显著低于正常肺组织（均P<0.01），STING 高表达肺腺癌患者5年OS率显著高于低表达患者（P<0.01），STING 的表达与肺腺癌患者的年龄、性别等临床特征密切相关（均P<0.01）。STING 高表达在肺腺癌外源性抗原处理及提呈等通路上存在富集（均P<0.01）。使用STING激动剂可显著诱导肺腺癌细胞发生内质网应激（P<0.05），STING诱导活化后肺腺癌细胞增殖活力显著下降（均P<0.01），内质网应激抑制剂能部分恢复STING活化诱导后下降的细胞活力（P<0.05）。结论：STING基因在肺腺癌中低表达，其表达下调与肺腺癌患者预后不良相关，其机制可能是STING通过诱导内质网应激而抑制肺腺癌细胞活力。
目的：分析干扰素基因刺激因子（STING）在肺腺癌中的表达及其与肺腺癌患者临床特征间的关系，探讨STING与内质网应激的相关性及其在调控肺腺癌进展中的作用机制。方法：利用TIMER 数据库分析STING 基因在泛癌水平的表达情况，利用UALCAN和HPA数据库分析STING 在肺腺癌组织中的表达及其与肺腺癌患者临床特征间的关系，利用Kaplan-Meier 生存函数分析STING 表达与肺腺癌患者OS 率间的关系。利用LinkedOmics 数据库对肺腺癌表达谱数据进行STING 基因共表达分析，对STING 相关差异表达基因（DEG）进行GO功能与KEGG 通路富集分析，通过GSEA 筛选STING 调控肺腺癌的潜在通路。使用STING激动剂diABZI 及内质网应激抑制剂TUDCA对肺腺癌A549 与H460 细胞进行处理，通过qPCR、WB法检测STING及内质网应激相关分子的表达，通过CCK-8法检测细胞增殖活力。结果：肺腺癌组织和细胞中STING的表达水平均显著低于正常肺组织（均P<0.01），STING 高表达肺腺癌患者5年OS率显著高于低表达患者（P<0.01），STING 的表达与肺腺癌患者的年龄、性别等临床特征密切相关（均P<0.01）。STING 高表达在肺腺癌外源性抗原处理及提呈等通路上存在富集（均P<0.01）。使用STING激动剂可显著诱导肺腺癌细胞发生内质网应激（P<0.05），STING诱导活化后肺腺癌细胞增殖活力显著下降（均P<0.01），内质网应激抑制剂能部分恢复STING活化诱导后下降的细胞活力（P<0.05）。结论：STING基因在肺腺癌中低表达，其表达下调与肺腺癌患者预后不良相关，其机制可能是STING通过诱导内质网应激而抑制肺腺癌细胞活力。
2023, 30(4):318-323.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2023.04.006
摘要:
目的：探讨新补骨脂异黄酮（NBIF）对肝细胞癌（HCC）Huh-7细胞焦亡的影响及其分子机制。方法：体外培养Huh-7细胞，用CCK-8法检测不同浓度的NBIF处理48 h时对细胞存活率的影响，光学显微镜下观察NBIF处理后Huh-7细胞的形态变化，乳酸脱氢酶（LDH）释放实验检测细胞的LDH 释放量，WB 实验检测细胞中GSDME、caspase-3 的蛋白水平变化。采用siRNA干扰Huh-7细胞中caspase-3、GSDME表达后，CCK-8法检测NBIF处理对细胞存活率的影响，WB实验检测GSDME蛋白表达水平，观察NBIF处理对细胞形态的影响，并检测细胞LDH释放量。结果：60 μmol/L以上的NBIF均能显著抑制Huh-7细胞的增殖（均P<0.01），光学显微镜下观察到NBIF处理后的细胞出现肿胀、吐泡现象，且LDH释放增加（P<0.01）；WB实验结果表明，NBIF能够激活caspase-3蛋白并切割GSDME蛋白，增加GSDME-N的表达（均P<0.01）。干扰caspase-3、GSDME表达后，NBIF对细胞的抑制作用减弱（均P<0.01），GSDME-N蛋白表达受到抑制（P<0.01），显微镜下细胞肿胀、吐泡现象几乎消失，LDH释放明显减少（P<0.05）。结论：NBIF能够通过caspase-3/GSDME途径诱导Huh-7细胞发生焦亡，从而抑制HCC细胞的增殖，为HCC的治疗提供一种新思路。
目的：探讨新补骨脂异黄酮（NBIF）对肝细胞癌（HCC）Huh-7细胞焦亡的影响及其分子机制。方法：体外培养Huh-7细胞，用CCK-8法检测不同浓度的NBIF处理48 h时对细胞存活率的影响，光学显微镜下观察NBIF处理后Huh-7细胞的形态变化，乳酸脱氢酶（LDH）释放实验检测细胞的LDH 释放量，WB 实验检测细胞中GSDME、caspase-3 的蛋白水平变化。采用siRNA干扰Huh-7细胞中caspase-3、GSDME表达后，CCK-8法检测NBIF处理对细胞存活率的影响，WB实验检测GSDME蛋白表达水平，观察NBIF处理对细胞形态的影响，并检测细胞LDH释放量。结果：60 μmol/L以上的NBIF均能显著抑制Huh-7细胞的增殖（均P<0.01），光学显微镜下观察到NBIF处理后的细胞出现肿胀、吐泡现象，且LDH释放增加（P<0.01）；WB实验结果表明，NBIF能够激活caspase-3蛋白并切割GSDME蛋白，增加GSDME-N的表达（均P<0.01）。干扰caspase-3、GSDME表达后，NBIF对细胞的抑制作用减弱（均P<0.01），GSDME-N蛋白表达受到抑制（P<0.01），显微镜下细胞肿胀、吐泡现象几乎消失，LDH释放明显减少（P<0.05）。结论：NBIF能够通过caspase-3/GSDME途径诱导Huh-7细胞发生焦亡，从而抑制HCC细胞的增殖，为HCC的治疗提供一种新思路。
2023, 30(4):324-330.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2023.04.007
摘要:
目的：探讨肝细胞癌（HCC）患者血清及癌组织中miR-203a和其靶基因的表达及其与患者临床病理特征和预后的关系。方法：利用生物信息学方法从TargetScan、miRDB 和PicTar 网站预测HCC组织中miR-203a的靶基因，通过双荧光素酶报告基因实验进行验证。选取2018 年1月至2019 年6月在常州市金坛区第二人民医院手术切除的96例HCC患者的癌和癌旁组织标本、血清和临床资料，以及90 例健康体检者的血清作为对照。qPCR 法检测血清miR-203a 水平，以及HCC 组织和癌旁组织中miR-203a及其靶基因表达，比较分析不同临床病理特征HCC患者miR-203a及其靶基因表达。随访3年，采用Kaplan-Meier法进行生存（OS）分析。结果：从数据库筛选出HCC中miR-203a相关的靶基因共10个，包括APC、CDK6、GATA6、HOXD3、IGF1R、IGFBP5、KCNE2、PAQR3、PRMT5 和SOSC3。HCC 组织中miR-203a 和APC、PAQR3 mRNA 表达水平均显著低于癌旁组织（均P<0.01），CDK6、 GATA6、HOXD3、IGF1R、IGFBP5、KCNE2、PRMT5 和 SOSC3 mRNA表达水平均显著高于癌旁组织（均P<0.01）；血清miR-203a、 HCC组织miR-203a及其靶基因表达均与患者肿瘤临床分期、分化程度、肝功能分级、OS率有关（均P<0.01）。结论：HCC组织中miR-203a呈低表达，miR-203a及靶基因表达均与患者肿瘤临床分期、分化程度、肝功能及远期OS率有关。
目的：探讨肝细胞癌（HCC）患者血清及癌组织中miR-203a和其靶基因的表达及其与患者临床病理特征和预后的关系。方法：利用生物信息学方法从TargetScan、miRDB 和PicTar 网站预测HCC组织中miR-203a的靶基因，通过双荧光素酶报告基因实验进行验证。选取2018 年1月至2019 年6月在常州市金坛区第二人民医院手术切除的96例HCC患者的癌和癌旁组织标本、血清和临床资料，以及90 例健康体检者的血清作为对照。qPCR 法检测血清miR-203a 水平，以及HCC 组织和癌旁组织中miR-203a及其靶基因表达，比较分析不同临床病理特征HCC患者miR-203a及其靶基因表达。随访3年，采用Kaplan-Meier法进行生存（OS）分析。结果：从数据库筛选出HCC中miR-203a相关的靶基因共10个，包括APC、CDK6、GATA6、HOXD3、IGF1R、IGFBP5、KCNE2、PAQR3、PRMT5 和SOSC3。HCC 组织中miR-203a 和APC、PAQR3 mRNA 表达水平均显著低于癌旁组织（均P<0.01），CDK6、 GATA6、HOXD3、IGF1R、IGFBP5、KCNE2、PRMT5 和 SOSC3 mRNA表达水平均显著高于癌旁组织（均P<0.01）；血清miR-203a、 HCC组织miR-203a及其靶基因表达均与患者肿瘤临床分期、分化程度、肝功能分级、OS率有关（均P<0.01）。结论：HCC组织中miR-203a呈低表达，miR-203a及靶基因表达均与患者肿瘤临床分期、分化程度、肝功能及远期OS率有关。
2023, 30(4):331-337.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2023.04.008
摘要:
目的：重新评价卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗原发性肝癌（PHC）的有效性和安全性。方法：回顾性收集2019 年1月至2021 年5月在安徽医科大学附属第一医院确诊的PHC患者的临床资料。所有患者均接受卡瑞利珠单抗200 mg q3w联合阿帕替尼250 mg qd×21 d治疗。应用卡方检验进行基线特征比较，采用Kaplan-Meier 法进行生存分析，从中估计中位总生存期（OS），然后采用Log-Rank 检验进行比较；采用单因素Cox 回归分析预测影响OS的因素。结果：本研究共纳入43 例PHC患者，一线治疗患者的客观缓解率（ORR）为23.3%（7/30），二线及以上治疗患者的ORR 为15.4%（2/13）。两组患者的疾病控制率（DCR）分别为83.3%（25/30）和61.5%（8/13），中位无进展生存期（PFS）分别为5.0个月（95% CI 3.2，6.8）和4.0 个月（95% CI 1.7， 6.3）（P=0.514），中位OS 分别为13.0 个月（95% CI 11.2，14.8）和9.0 个月（95% CI 2.8，15.2）（P=0.179）。在43 例患者中，33 例（76.7%）存在3 级或以上的治疗相关不良反应（AE）；最常见的AE为血小板计数下降（14.0%）、高血压（9.3%）和蛋白尿（9.3%）。 Cox 单因素回归分析显示，Child-Pugh 分级是影响PHC 患者预后的独立危险因素[HR=0.324，95% CI（0.146，0.716），P<0.05]。结论：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼可显著改善PHC患者的OS、ORR和DCR，AE可控。
目的：重新评价卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗原发性肝癌（PHC）的有效性和安全性。方法：回顾性收集2019 年1月至2021 年5月在安徽医科大学附属第一医院确诊的PHC患者的临床资料。所有患者均接受卡瑞利珠单抗200 mg q3w联合阿帕替尼250 mg qd×21 d治疗。应用卡方检验进行基线特征比较，采用Kaplan-Meier 法进行生存分析，从中估计中位总生存期（OS），然后采用Log-Rank 检验进行比较；采用单因素Cox 回归分析预测影响OS的因素。结果：本研究共纳入43 例PHC患者，一线治疗患者的客观缓解率（ORR）为23.3%（7/30），二线及以上治疗患者的ORR 为15.4%（2/13）。两组患者的疾病控制率（DCR）分别为83.3%（25/30）和61.5%（8/13），中位无进展生存期（PFS）分别为5.0个月（95% CI 3.2，6.8）和4.0 个月（95% CI 1.7， 6.3）（P=0.514），中位OS 分别为13.0 个月（95% CI 11.2，14.8）和9.0 个月（95% CI 2.8，15.2）（P=0.179）。在43 例患者中，33 例（76.7%）存在3 级或以上的治疗相关不良反应（AE）；最常见的AE为血小板计数下降（14.0%）、高血压（9.3%）和蛋白尿（9.3%）。 Cox 单因素回归分析显示，Child-Pugh 分级是影响PHC 患者预后的独立危险因素[HR=0.324，95% CI（0.146，0.716），P<0.05]。结论：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼可显著改善PHC患者的OS、ORR和DCR，AE可控。
2023, 30(4):338-343.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2023.04.009
摘要:
成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是一种受体酪氨酸激酶（RTK），与其配体成纤维细胞生长因子（FGF）相结合，激活下游的信号转导通路，参与调控细胞的正常生理活动。当FGFR基因发生扩增、突变或者融合等异常改变时，就会导致下游细胞信号通路的异常激活，促进细胞的增殖、迁移、侵袭及上皮-间质转化，进而促进肿瘤的发展。同时，FGFR在多种肿瘤中均呈高表达，因此FGF/FGFR 可作为肿瘤治疗的重要靶点。根据药物作用机制，可以将抗FGFR 信号通路药物分为两大类，分别为FGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和阻断FGF/FGFR 的单克隆抗体。目前，已有多种针对FGF/FGFR 的靶向药物进入临床试验阶段，在肿瘤治疗中取得较好的临床效果，有的靶向药物获批用于临床肿瘤的治疗，为肿瘤的精准治疗带来了新的曙光。
成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是一种受体酪氨酸激酶（RTK），与其配体成纤维细胞生长因子（FGF）相结合，激活下游的信号转导通路，参与调控细胞的正常生理活动。当FGFR基因发生扩增、突变或者融合等异常改变时，就会导致下游细胞信号通路的异常激活，促进细胞的增殖、迁移、侵袭及上皮-间质转化，进而促进肿瘤的发展。同时，FGFR在多种肿瘤中均呈高表达，因此FGF/FGFR 可作为肿瘤治疗的重要靶点。根据药物作用机制，可以将抗FGFR 信号通路药物分为两大类，分别为FGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和阻断FGF/FGFR 的单克隆抗体。目前，已有多种针对FGF/FGFR 的靶向药物进入临床试验阶段，在肿瘤治疗中取得较好的临床效果，有的靶向药物获批用于临床肿瘤的治疗，为肿瘤的精准治疗带来了新的曙光。
2023, 30(4):344-351.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2023.04.010
摘要:
以靶向治疗为代表的新兴治疗方法是传统一线放化疗耐药的有效补充，人表皮生长因子受体2（HER2）是胃癌靶向治疗中十分重要的靶点之一，曲妥珠单抗联合化疗已被用于晚期胃癌的一线治疗方案，帕妥珠单抗和马格妥昔单抗治疗胃癌的安全性和有效性已得到了验证。然而，单克隆抗体因其分子量较大、不能穿透血脑屏障，且耐药而导致治疗效果下降，因此需探索其他靶向HER2的疗法在胃癌中的疗效。小分子药物酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如拉帕替尼、吡咯替尼等具有分子量小、可穿透血脑屏障和口服生物利用度高等优点，未来经过大型临床试验验证后有望成为胃癌围手术期治疗、新辅助治疗的选择药物。抗体-药物偶联物（ADC）如T-DM1、T-DXd等尽管其发挥肿瘤杀伤作用的机制不同，但能够克服单克隆抗体的耐药，是曲妥珠单抗等单抗治疗失败患者治疗药物的补充。因此，对胃癌患者进行更加细致的分层后，靶向HER2的各类胃癌治疗药物有望发挥更加显著的作用。
以靶向治疗为代表的新兴治疗方法是传统一线放化疗耐药的有效补充，人表皮生长因子受体2（HER2）是胃癌靶向治疗中十分重要的靶点之一，曲妥珠单抗联合化疗已被用于晚期胃癌的一线治疗方案，帕妥珠单抗和马格妥昔单抗治疗胃癌的安全性和有效性已得到了验证。然而，单克隆抗体因其分子量较大、不能穿透血脑屏障，且耐药而导致治疗效果下降，因此需探索其他靶向HER2的疗法在胃癌中的疗效。小分子药物酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如拉帕替尼、吡咯替尼等具有分子量小、可穿透血脑屏障和口服生物利用度高等优点，未来经过大型临床试验验证后有望成为胃癌围手术期治疗、新辅助治疗的选择药物。抗体-药物偶联物（ADC）如T-DM1、T-DXd等尽管其发挥肿瘤杀伤作用的机制不同，但能够克服单克隆抗体的耐药，是曲妥珠单抗等单抗治疗失败患者治疗药物的补充。因此，对胃癌患者进行更加细致的分层后，靶向HER2的各类胃癌治疗药物有望发挥更加显著的作用。
2023, 30(4):352-356.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2023.04.011
摘要:
结直肠癌（CRC）是临床常见的消化道恶性肿瘤之一，具有较高患病率及复发转移风险，其起病隐匿且危害性强，临床须及时诊断并采取对症治疗以提高患者预后质量，降低不良结局风险。目前根治性手术是治疗CRC的最有效方法之一，通过切除病灶达到病情控制目的，但该治疗策略仍存在一定复发转移风险，临床多采用CRC根治性手术联合免疫治疗策略。近年来随着肿瘤免疫技术及理念的发展，免疫疗法的疗效及安全性也持续提高。根据现有研究进展，肿瘤疫苗、过继T细胞疗法（ACT）、免疫检查点抑制剂（ICI）及其他免疫疗法对于杀死CRC细胞，减轻肿瘤负担，降低CRC根治性手术后的复发风险有着重要价值。阐明CRC根治性手术联合免疫治疗的临床应用进展现状，以及治疗作用机制，可为CRC患者病情控制及防止复发转移提供更可靠的依据。
结直肠癌（CRC）是临床常见的消化道恶性肿瘤之一，具有较高患病率及复发转移风险，其起病隐匿且危害性强，临床须及时诊断并采取对症治疗以提高患者预后质量，降低不良结局风险。目前根治性手术是治疗CRC的最有效方法之一，通过切除病灶达到病情控制目的，但该治疗策略仍存在一定复发转移风险，临床多采用CRC根治性手术联合免疫治疗策略。近年来随着肿瘤免疫技术及理念的发展，免疫疗法的疗效及安全性也持续提高。根据现有研究进展，肿瘤疫苗、过继T细胞疗法（ACT）、免疫检查点抑制剂（ICI）及其他免疫疗法对于杀死CRC细胞，减轻肿瘤负担，降低CRC根治性手术后的复发风险有着重要价值。阐明CRC根治性手术联合免疫治疗的临床应用进展现状，以及治疗作用机制，可为CRC患者病情控制及防止复发转移提供更可靠的依据。
2023, 30(4):357-360.
DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2023.04.012
摘要:
原位疫苗是近年来备受关注的一种肿瘤免疫治疗策略，可将免疫抑制性肿瘤微环境转变为免疫刺激性微环境。然而，该治疗模式的持续临床效益需要多个层面的长期免疫激活。南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心采用原位疫苗模式治疗1例晚期子宫内膜癌（EC）患者，经历5.5个月的PFS后，虽然总体疗效评价为PD，但目标病灶仍为PR，反映了该治疗策略的潜力。通过复习相关文献，对原位疫苗产生效应的机制以及实际应用中存在的问题进行了深入分析，以期为晚期无标准治疗方案的实体瘤患者提供新的有效治疗思路。
原位疫苗是近年来备受关注的一种肿瘤免疫治疗策略，可将免疫抑制性肿瘤微环境转变为免疫刺激性微环境。然而，该治疗模式的持续临床效益需要多个层面的长期免疫激活。南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心采用原位疫苗模式治疗1例晚期子宫内膜癌（EC）患者，经历5.5个月的PFS后，虽然总体疗效评价为PD，但目标病灶仍为PR，反映了该治疗策略的潜力。通过复习相关文献，对原位疫苗产生效应的机制以及实际应用中存在的问题进行了深入分析，以期为晚期无标准治疗方案的实体瘤患者提供新的有效治疗思路。
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- 《中国肿瘤生物治疗杂志》
- 1994年创刊
- 主办单位：中国免疫学会、中国抗癌学会
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- 刊号：ISSN 1007-385X
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