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B细胞肿瘤抵抗CAR-T细胞治疗的机制及逆转策略
张杨，伍志强，韩为东
2024,31(11):1043-1050, DOI:
[摘要] (16) [HTML] (0) [PDF 1.20 M] (15)
摘要：
以 CD19 靶点为代表的嵌合抗原受体基因修饰 T（CAR-T）细胞在 B 细胞恶性肿瘤治疗中取得突破性进展，但随着 CAR-T细胞治疗患者数量的增加，复发、抵抗问题已成为临床亟待解决的问题和领域内研究热点。近年来除抗原丢失引发的免 疫逃逸及CAR-T细胞失能导致的治疗不敏感外，对于肿瘤细胞自身内在因素异常等导致的治疗抵抗的研究也取得了一定的进 展。基于高通量的筛选体系，促凋亡分子[如佛波醇-12-肉豆蔻酸-13-乙酸酯诱导蛋白-1（PMAIP1，又称NOXA）、Fas相关死亡域 蛋白（FADD）等]和黏附分子[如CD58、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）等]表达降低或缺失介导的抵抗机制相继被识别。对于目前 已被识别的抵抗机制，已形成多种针对性的逆转策略，如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂联合CAR-T细胞治疗NOXA低表达 的非霍奇金淋巴瘤；表观遗传学药物预处理CAR-T细胞增加其抗瘤效能与持久性；通过基因编辑技术解除相关基因的抑制作用 从而增效CAR-T细胞；过表达细胞因子改善肿瘤微环境等，且部分策略已获得临床验证。本文综述已有CAR-T细胞治疗的抵抗 机制及其针对性逆转策略，分析了相关研究的临床转归，旨在为提升CAR-T细胞在B细胞肿瘤中的疗效提供新的思路。
定制化抗癌利器：新抗原疫苗的临床探索与未来展望
褚雁鸿，刘宝瑞
2024,31(11):1051-1060, DOI:
[摘要] (8) [HTML] (0) [PDF 2.79 M] (10)
摘要：
免疫疗法正引领抗肿瘤治疗领域迈向新时代，其中新抗原疫苗作为免疫治疗的先锋力量，正以前所未有的速度推进 其基础研究与临床试验，成果迭出，彰显出广阔的发展前景。本文聚焦于新抗原疫苗领域的最新进展，详细介绍备受瞩目的长肽 疫苗与mRNA疫苗两大亮点。肽疫苗因生产高效、易规模化而受关注，虽存在降解快等限制，但纳米载体等技术可帮助其扬长避 短，目前长肽疫苗在黑色素瘤、脑胶质瘤等多种实体瘤患者中均显示出不错的疗效，纳米化的短肽疫苗也在胃癌辅助治疗中展露 优势。mRNA疫苗因在新冠疫情防控中应用广泛受到关注，其安全性及编码多种抗原的优势使其成为肿瘤疫苗热点，如编码多 个KRAS突变的RNA疫苗在胰腺癌中展现出良好效果。且多项研究表明新抗原疫苗联合免疫检查点抑制剂或过继性细胞治疗 可发挥协同作用，进一步提高疗效。文章深入剖析当前新抗原疫苗在临床转化阶段所面临的诸多挑战，并在此基础上，积极探索 并讨论可能的应对策略，旨在为新抗原疫苗未来的发展方向启迪新思维，开辟新路径。
实体瘤免疫治疗现状与未来发展方向
查皓然，朱波
2024,31(11):1061-1072, DOI:
[摘要] (14) [HTML] (0) [PDF 2.71 M] (12)
摘要：
免疫治疗已革新肿瘤临床治疗实践，成为实体瘤治疗的核心策略之一。目前，临床上已获批的实体瘤免疫治疗策略 包括：PD-1抗体、CTLA-4抗体、双特异性抗体、TCR-T、TIL等，这些免疫治疗策略主要通过激活T细胞抗瘤免疫反应或直接补充 肿瘤反应性的T细胞发挥其抗瘤效应。然而受限于肿瘤微环境中的抑制因素，这些治疗策略的治疗效果仍不够理想。本文以肿 瘤-免疫循环理论为基础，对目前已获批的肿瘤免疫治疗策略、早期临床试验以及新兴的免疫治疗策略进行系统性综述，并对针 对T细胞及T细胞以外的细胞群体的免疫治疗的未来发展方向进行展望。
肺癌免疫治疗耐药的挑战与对策
张婧尧，崔久嵬
2024,31(11):1073-1084, DOI:
[摘要] (16) [HTML] (0) [PDF 2.12 M] (14)
摘要：
尽管以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的免疫治疗显著提升了肺癌患者的生存期，但耐药问题依然严峻。本文阐述了免 疫治疗耐药的定义、发生机制及预测模型，介绍了针对耐药的治疗策略，包括免疫治疗继续应用、再挑战、寡转移背景下的局部治 疗联合全身免疫治疗、广泛进展后的联合治疗等。此外，还探讨了新型治疗手段如过继性细胞疗法、抗体偶联药物、双特异性抗 体和肿瘤疫苗等在克服耐药中的应用前景。同时，总结了肺癌免疫治疗的挑战与发展方向，强调了持续研究、创新治疗策略以及 跨学科合作的重要性。为未来肺癌治疗的个体化、精准化和高效化提供新思路与研究方向。
无义介导mRNA降解的肿瘤诊疗价值
刘佳伶，韩雷，于津浦
2024,31(11):1085-1091, DOI:
[摘要] (7) [HTML] (0) [PDF 1.21 M] (8)
摘要：
无义介导的mRNA降解（NMD）作为一种质量控制机制，可降解含有过早终止密码子（PTC）的异常mRNA，参与生长 发育、调节免疫功能，且与肿瘤微环境密切相关。NMD对肿瘤有抑制或促进的双重作用：一方面，NMD通过下调促癌蛋白表达、 抑制促癌信号通路和应激微环境等途径抑制肿瘤进展；另一方面，NMD通过抑制抑癌基因的表达、癌细胞凋亡和肿瘤新抗原的 产生促进肿瘤进展。此外，NMD并非降解所有携带PTC的mRNA，PTC出现的位置可能决定NMD触发或逃逸，由于各基因的高 频突变区域各不相同，因此不同基因发生PTC突变后是否触发NMD则具有不同的倾向性。随着二代测序技术的成熟与普及，基 因突变筛查已成为临床诊疗常规手段，这使得从多基因层面探究NMD的规律与意义成为可能。因此，在进一步了解NMD的功 能及其机制的基础上，通过高通量测序与计算机算法评估NMD水平，有望在临床工作中扬长避短地发挥NMD潜在的临床价值， 助力个性化临床诊治与精准医疗的发展。
基础研究
SOX9上调LINC01503表达促进喉鳞状细胞癌细胞恶性生物学行为和 肿瘤干细胞干性
王晶田，赵岩，刘胜辉，兰利利，吴干勋，沈素朋
2024,31(11):1092-1100, DOI:
[摘要] (13) [HTML] (0) [PDF 4.76 M] (13)
摘要：
目的：探究SOX9通过上调长链非编码RNA LINC01503的表达对喉鳞状细胞癌（LSCC）细胞的增殖、迁移、侵袭及肿 瘤干细胞干性的影响。方法： 常规培养人LSCC细胞AMC-HN-8、TU177、TU212和TU686，用转染试剂将敲减序列及其对照核 酸（si-SOX9-NC、si-SOX9#1、 si-SOX9#2、si-LINC01503-NC、si-LINC01503#1、si-LINC01503#2）或过表达质粒及其对照核酸 （pcDNA3.1-SOX-NC、pcDNA3.1-SOX-oe、pcDNA3.1-LIN01503-NC和pcDNA3.1-LIN01503-oe）分别转染至TU177细胞或TU686 细胞，记为si-SOX9-NC组、si-SOX9#1组、si-SOX9#2组、si-LINC01503-NC组、si-LINC01503#1组、si-LINC01503#2组；pcDNA3.1- SOX9-NC 组 、pcDNA3.1-SOX9-oe 组 、pcDNA3.1-LINC01503-NC 组 、pcDNA3.1-LINC01503-oe 组 、si-SOX9-NC + pcDNA3.1- LINC01503-NC组和si-SOX9 + pcDNA3.1-LINC01503-oe组。qPCR法检测SOX9 mRNA和LINC01503 在各组细胞中的表达，生 物信息学分析 SOX9 与 LINC0503 启动子区的结合位点，双萤光素酶报告基因实验和染色质免疫共沉淀实验验证 SOX9 与 LINC01503启动子区是否直接结合，WB法检测SOX9的敲减效率及LINC01503对TU177和TU686细胞干性标志物表达的影响， MTS法检测各组细胞的增殖活力，划痕愈合和Transwell小室实验检测各组细胞的迁移能力，克隆形成实验检测各组细胞的克隆 形成能力。结果：SOX9在各种LSCC细胞中呈高表达（均P < 0.05），数据库数据分析显示，在头颈部鳞状细胞癌中，SOX9与 LINC01503表达呈正相关（R = 0.12，P = 0.005 9）；SOX9可与LINC01503启动子区直接结合并促进其转录表达（均P < 0.05）；敲减 LINC01503可明显抑制TU177细胞的增殖、迁移、侵袭（均P < 0.05），过表达LINC01503明显促进TU686细胞增殖、迁移、侵袭的 能力（均P < 0.05），提高TU686 细胞克隆形成能力和细胞干性标志物分子 CD133、OCT4、SOX2的mRNA和蛋白水平表达 （均P < 0.05），敲减LINC01503则均可抑制TU686细胞的克隆形成和细胞干性标志物的表达（均P < 0.05）；敲减SOX9均可明显 抑制TU177细胞的增殖、迁移和侵袭能力，降低其干性细胞标志物的表达（均P < 0.05），同时过表达LINC01503则可部分逆转敲 减SOX9对TU177细胞恶性生物学行为和干性标志物表达的抑制作用（均P < 0.05）。结论：SOX9和LINC01503在LSCC细胞中 呈高表达，SOX9可能通过上调LINC01503表达提高LSCC细胞增殖、转移和侵袭能力和肿瘤干细胞干性。
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骨髓增生异常综合征去甲基化药物治疗的研究进展
王琳, 许小平
2012,19(5):550-555, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2012.5.018
[摘要] (2464) [HTML] (0) [PDF 236.31 K] (42221)
摘要：
骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）的发病机制涉及多阶段、多因素，基因改变与表观遗传修饰可能共同参与了这一过程。DNA甲基化是表观遗传学中一种最为重要的修饰，MDS患者常表现为总体DNA高甲基化。使用DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase，DNMT）抑制剂降低总体甲基化水平，在MDS患者中取得了富有成效的临床反应及血液学改善。DNMT抑制剂可分为两类：5-氮杂胞苷(5-azacytidine, 5-Aza-CdR)、地西他滨（5-Aza-2-deoxycytidine, decitabine）等核苷和核苷衍生物类抑制剂，它们可提高MDS患者的临床完全反应率、部分反应率及血液学改善，但缓解率、疗效尚不够令人满意；肼苯哒嗪等非核苷类抑制剂。非核苷类抑制剂与丙戊酸镁联合应用治疗MDS获得成功，为MDS去甲基化治疗药物的研究开启了一种新思路。
肿瘤免疫细胞治疗的现状及展望
郭振红, 曹雪涛
2016,23(2):149-160, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2016.02.001
[摘要] (3077) [HTML] (0) [PDF 440.97 K] (22712)
摘要：
肿瘤免疫细胞治疗近年来因其疗效显著而备受瞩目。免疫细胞，包括T细胞、NK细胞和DC在抗肿瘤免疫应答以及肿瘤免疫治疗中发挥了重要作用。其中，嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）修饰T细胞（CAR-T）技术和逆转肿瘤免疫抑制功能的CTLA-4和PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂疗法分别在血液肿瘤及黑素瘤等实体肿瘤治疗中取得了令人振奋的效果，如何进一步提高疗效、增加适应性肿瘤病种并控制其免疫相关的不良反应成为日后研究重点；NK 细胞也将利用CAR技术和免疫检查点抑制剂进一步增强其在肿瘤治疗中的作用；DC作为第一个被FDA批准的治疗性肿瘤疫苗，在证明其安全无毒副作用的基础上，如何提高疗效成为关注热点。本文结合近年来肿瘤免疫细胞治疗的进展及该领域中亟需解决的问题作一分析与展望。
前列腺癌内分泌治疗及其全程管理
师菲, 夏术阶
2018,25(1):23-27, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2018.01.004
[摘要] (997) [HTML] (0) [PDF 597.23 K] (11973)
摘要：
前列腺癌已成为我国男性常见病之一，内分泌治疗在前列腺癌（尤其是晚期前列腺癌）治疗中举足轻重，但在临床应用中出现的一系列分歧并没有解决。如何相对统一认识，进行合理的前列腺癌内分泌治疗的全程管理，让患者获得最佳疗效显得尤为重要。本文依据国内外指南以及临床试验结果，对目前前列腺癌内分泌治疗的一系列问题，如治疗时机、治疗方案、患者选择、预后随访等作了详细总结及分析。
包载TIMP-1重组腺病毒微球的制备及其对肝癌细胞增殖的抑制
夏 冬, 吴 斌, 梁建群, 余少鸿, 徐 亮
2010,17(1):57-61, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2010.1.011
[摘要] (2739) [HTML] (0) [PDF 0.00 Byte] (11199)
摘要：
目的：制备携带人基质金属蛋白酶组织抑制因子 1（tissue inhibitors of metalloproteinase 1，TIMP 1）的重组腺病毒乳酸聚乙烯醇（poly DL lactide poly，PELA）微球，探讨其对HepG2肝癌细胞增殖的影响。方法：采用溶剂挥发法双乳液体系，以可降解的生物材料PELA包被携带TIMP 1基因的重组腺病毒制成微球，测定其粒径、载病毒量、包封率及释放规律。重组腺病毒微球感染HepG2细胞，荧光显微镜观测感染效率，透射电镜观测超微结构，半定量RT PCR检测TIMP 1 mRNA表达；MTT法检测HepG2细胞增殖。结果：成功构建包载TIMP 1重组腺病毒的PELA微球，直径约1.965 μm，包封率为60%，载病毒率为10.5×108efu/mg，在120 h内释放病毒量接近60%，总的释放时间长于240 h。空白微球无毒性PELA病毒微球感染HepG2细胞后，细胞稳定表达TIMP 1 mRNA；对HepG2细胞的增殖有明显抑制作用，抑制率表达47%。结论：包载TIMP 1重组腺病毒的PELA微球可抑制肝癌HepG2细胞的增殖，为化学高分子载体运载基因治疗肝癌提供了实验依据。