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免疫检查点LAG-3的功能机制与临床应用
任骁华，王皞鹏
2025,32(12):1211-1220, DOI:
[摘要] (10) [HTML] (0) [PDF 1.61 M] (11)
摘要：
[摘 要] 淋巴细胞活化基因-3（LAG-3，又称CD223），在调控T细胞功能和维持免疫稳态中发挥关键作用，被公认为继程序性 死亡蛋白-1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）之后最具潜力的共抑制性免疫检查点。LAG-3在活化的T细胞和肿 瘤微环境中的耗竭性T细胞（TEX）表面高表达，其抑制功能是肿瘤逃逸免疫监视的关键机制。与PD-1和CTLA-4相比，LAG-3在 调控 T 细胞受体（TCR）信号强度、限制 T 细胞增殖及效应因子分泌方面具有独特的作用模式，因此被普遍认为是继 PD-1 和 CTLA-4之后最具临床开发潜力的免疫检查点靶点之一。近年来，随着对LAG-3分子结构、胞外区配体相互作用[如主要组织相 容性复合体Ⅱ类分子（MHCⅡ类分子）、纤维蛋白原样蛋白1（FGL1）等]以及胞内信号转导机制认识的不断深入，多种靶向LAG-3 的单克隆抗体已进入临床研究阶段，并在与PD-1抑制剂联合治疗中显示出良好的应用前景。本文将系统地总结并探讨LAG-3 的分子结构、配体相互作用和信号通路的分子机制，以及其靶向药物和临床疗法的最新研究进展和应用前景，旨在为LAG-3靶向 疗法的深入研究和未来临床策略优化提供有力的参考。
基础研究
基于小鼠ID8细胞构建卵巢癌腹水瘤模型并评估其免疫状况
刘婷，刘宇萌，王琮，孙倩
2025,32(12):1221-1227, DOI:
[摘要] (11) [HTML] (0) [PDF 2.23 M] (14)
摘要：
[摘 要] 目的：通过构建小鼠ID8细胞腹水移植瘤模型，评估不同肿瘤负荷下的免疫细胞组成及细胞因子网络特征，为卵巢癌免疫微环境研究提供实验依据。方法：选用6~8周龄雌性C57BL/6小鼠，分为未注射ID8细胞的对照组和ID8细胞组，根据注射细胞数量将ID8细胞组分为1 × 10?组、5 × 10?组、1 × 10?组。用多细胞因子检测技术检测血清和腹水中 IFN-γ、IL-2、IL-6、TNF-α、CCL2、CXCL10、IL-17、IL-1β的浓度，流式细胞术检测腹水中 CD3? T细胞、CD4? T细胞、CD8? T细胞、CD19? B细胞、F4/80?CD11b?巨噬细胞、髓源性抑制细胞（MDSC）、调节性T细胞（Treg细胞）和NK细胞的比例。结果：ID8细胞腹腔移植后，ID8细胞组小鼠体质量和腹围均明显增加（均P < 0.05）。ID8细胞组血清中IL-6、IL-2、TNF-α、IL-1β水平显著升高（均P < 0.05），CCL2水平显著降低（P < 0.05），IFN-γ、IL-17、CXCL10无显著变化；与 ID8细胞组血清比较，ID8细胞组腹水中IL-6、IL-2、TNF-α、CCL2、CXCL10、IL-17水平均显著升高（均P < 0.05），IL-1β和IFN-γ含量均无显著变化。ID8细胞组腹水中的免疫细胞比例分析结果显示，CD19?B细胞占比最高，其次为F4/80?CD11b?巨噬细胞、CD3? T细胞，NK细胞比例最低。结论：ID8细胞腹水移植瘤模型可有效模拟卵巢癌局部免疫激活与全身炎症反应的失衡状态，肿瘤负荷通过调控T细胞、巨噬细胞等免疫细胞及血清-腹水差异化的细胞因子网络影响免疫景观，为卵巢癌免疫治疗提供了新靶点。
2'-岩藻糖基乳糖缓解小鼠免疫检查点抑制剂相关结肠炎的机制研究
莫锦灵，张洪涛，胡楠，周栋，朱傲霜，蒋敬庭，张雯婷
2025,32(12):1228-1235, DOI:
[摘要] (9) [HTML] (0) [PDF 5.65 M] (14)
摘要：
[摘 要] 目的：探究2'-岩藻糖基乳糖（2'-FL）对小鼠免疫检查点抑制剂（ICI）相关结肠炎（ICIC）的作用及其机制。方法：用随 机数字表法将BALB/c小鼠随机分为对照组、葡聚糖硫酸钠（DSS）组、ICIC组、ICIC + 2'-FL组。DSS组连续7 d自由摄取含3.5% DSS的饮用水诱导结肠炎；ICIC组在摄取含3.5% DSS的饮用水的同时在实验第0天和第4天通过腹腔注射细胞毒性T淋巴细胞 相关抗原4抗体（CTLA?4抗体，剂量为150 μg/只）构建ICIC模型；ICIC + 2'-FL组在ICIC造模同时从实验开始每日灌胃给予2'-FL [150 mg/(kg·d）]。统计分析小鼠体质量和疾病活动性评分（DAI）变化。第7天处死小鼠，测量结肠长度，用H-E染色法观察各组 结肠组织学形态变化，用免疫组织化学（IHC）法检测CD3+ T细胞和CD19+ B细胞在结肠组织中的浸润情况，用转录组学方法对结 肠组织进行RNA测序，统计分析各组结肠组织中的差异表达基因（DEG）并进行基因本体论（GO）功能注释和京都基因与基因组 百科全书（KEGG）富集分析。结果：与对照组和 DSS 组比较，ICIC 组小鼠体质量明显下降、DAI评分上升、结肠长度更短（均 P < 0.05），结肠黏膜完整性受损，呈现典型的溃疡性病变；与ICIC组比较，ICIC + 2'-FL组小鼠体质量下降显著缓解、DAI评分降 低，结肠长度恢复（均P < 0.05)。转录组学检测结果显示，与ICIC组相比，2'-FL处理组有51个DEG，GO功能注释和KEGG富集 分析提示，2'-FL缓解ICIC样症状与B细胞受体、B细胞增殖调控、炎症反应和修复相关通路的上调有关。结论：人乳寡糖2'-FL 可显著缓解ICIC的病理进程，其可能通过B细胞受体相关信号通路及与炎症反应和修复相关通路减轻ICIC小鼠结肠组织的损伤。
COPB1通过激活PI3K/AKT通路并调控肿瘤免疫微环境促进食管鳞状 细胞癌发生发展
林妍，喻双剑，贾思凡，李飞宇，赵晨普，董稚明，沈素朋，梁佳，郭艳丽
2025,32(12):1236-1246, DOI:
[摘要] (6) [HTML] (0) [PDF 9.90 M] (10)
摘要：
[摘 要] 目的：探究包被蛋白复合体β1亚基（COPB1）在食管鳞状细胞癌（ESCC）中的表达，及其对ESCC细胞恶性生物学行 为的影响、作用机制及临床意义。方法：采用2014～2018年间在河北医科大学第四医院生物样本库中82例ESCC组织及癌旁组 织，常规培养正常食管鳞状上皮细胞HEEC和食管癌细胞KYSE-150、KYSE-170、Eca109、TE1、KYSE-30、KYSE-450，用转染试剂 将pcDNA3.1-vecto（r 空载体）、pcDNA3.1-COPB1载体，si-NC和si-COPB1转染至KYSE-150、TE1细胞中，记为NC、COPB1-OE、 si-NC和si-COPB1组。用数据库数据分析COPB1 mRNA在泛癌组织中的表达及其表达与免疫细胞浸润的关系，qPCR法检测 ESCC组织和细胞中COPB1、PIK3CB、CD68、CD163、CD206、ARG1、IL-10 mRNA水平表达情况，WB法检测ESCC组织和各组细 胞中的COPB1、PI3K、CD68、CD163、CD206、p-AKT蛋白表达，克隆形成实验和MTS实验检测各组细胞的增殖能力，划痕愈合实 验和Transwell实验检测各组细胞的迁移和侵袭能力，免疫组织化学染色（IHC）法检测ESCC组织中COPB1和CD206蛋白表达。 以人单核细胞白血病细胞（THP-1）构建巨噬细胞模型，用佛波酯（PMA）和IL-3和IL-4和ESCC细胞上清液诱导巨噬细胞转型，用 qPCR和WB法检测CD68和CD206m RNA和蛋白的表达。结果：COPB1在泛癌组织和ESCC组织中均呈高表达且与淋巴结转 移和TNM分期有关联（均P < 0.01），COPB1高表达的ESCC患者总生存期短（P < 0.05），COPB1是潜在的ESCC的诊断标志物。 COPB1在KYSE-150和TE1细胞中也呈高表达（均P < 0.05），过表达或敲减COPB1可明显抑制或促进KYSE-150和TE1细胞的 增殖能力、迁移和侵袭能力（均 P < 0.05）。COPB1 表达变化诱导的差异表达基因主要富集于 PI3K/AKT 通路（均 P < 0.001）, COPB1可促进PI3K/AKT通路的活化（P < 0.05），COPB1 高表达可导致 M2 型巨噬细胞浸润增加（P < 0.05），COPB1高表达 促进TAM/M2极化（P < 0.05）。结论：COPB1在ESCC组织中呈高表达，其可激活PI3K/AKT通路及调控肿瘤免疫微环境促进 ESCC发生发展，COPB1有望成为ESCC诊断和预后的生物标志物及治疗靶点。
人参皂苷Rg3通过调控PI3K/AKT/mTOR通路介导的磷酸戊糖途径对 乳腺癌细胞免疫逃逸的影响
李彬，黄琳
2025,32(12):1247-1252, DOI:
[摘要] (7) [HTML] (0) [PDF 2.99 M] (8)
摘要：
[摘 要] 目的：探究人参皂苷Rg3（GRG3）通过调控PI3K/AKT/mTOR通路介导的磷酸戊糖途径（PPP）对乳腺癌（BC）细胞免 疫逃逸的影响。方法：常 规 培 养 MCF7 细 胞 ，将 其 分 为 对照组、GRG3 低剂量（GRG3-L）组、GRG3 高剂量（GRG3-H）组、 GRG3-H + 740Y-P（PI3K激活剂）组和Ly294002（PI3K抑制剂）组。克隆形成实验、流式细胞术、DCFH-DA荧光探针法和WB法 分别检测各组细胞的增殖、凋亡、ROS水平，以及PPP和PI3K/AKT/mTOR通路相关蛋白的表达。CCK-8法检测各组NK-92MI细 胞对MCF7细胞的杀伤率，ELISA检测各组MCF7细胞中CXCL-2、CXCL-8、G6PD和NADPH水平，以及共培养各组细胞培养基 中TNF-α、IFN-γ水平。结果：GRG3可抑制MCF7细胞的克隆形成能力（均P < 0.05），促进MCF7细胞的凋亡（均P < 0.05），抑制 MCF7细胞中CXCL-2、CXCL-8、G6PD、NADPH和ROS水平（均P < 0.05），抑制PPP和PI3K/AKT/mTOR信号通路（均P < 0.05）， 促进NK-92MI细胞分泌TNF-α和IFN-γ（均P < 0.05），提升NK-92MI细胞对MCF7细胞的杀伤率（均P < 0.05），上述作用均可被 740Y-P部分逆转（均P < 0.05）。结论：GRG3可通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路介导的PPP来抑制乳腺癌MCF7细胞生物学行 为和免疫逃逸。
USP20通过稳定TWIST促进胰腺癌细胞增殖与迁移
汤佩佩，刘凌，李春梅，季润元，傅玉峰，陈松
2025,32(12):1253-1261, DOI:
[摘要] (7) [HTML] (0) [PDF 5.12 M] (8)
摘要：
[摘 要] 目的：探究泛素特异性蛋白酶20（USP20）在胰腺癌组织中的表达及其对胰腺癌细胞增殖和迁移的作用及分子机制。 方法：用癌症基因组图谱（TCGA）数据库数据分析USP20和扭曲家族碱性螺旋-环-螺旋转录因子（TWIST）在胰腺癌组织中的表 达，通过 Kaplan-Meier 曲线评估其与患者预后的相关性。常规培养正常胰腺细胞 HPNE 和胰腺癌细胞 MIAPaca2、BxPC3、 PANC1、SW1990 和 Aspc1，用 WB 法检测 USP20 蛋白在其中的表达。将 PANC1 和 SW1990 细胞分为 shNC 组、shUSP20-1 组和 shUSP20-2组，用转染试剂将相应的慢病毒感染各组细胞，用qPCR法和WB法验证敲减效率，用CCK-8法、克隆形成实验、划痕 愈合实验、Transwell实验和流式细胞术分别检测各组细胞的增殖、迁移能力和细胞周期，WB法检测各组细胞中的上皮-间质转化 转录因子相关蛋白的表达。免疫共沉淀和泛素化实验检测USP20是否与TWIST相互作用，阐明USP20是否通过泛素化途径调 控TWIST表达。结果：USP20、TWIST mRNA在胰腺癌组织中均呈高表达（均P < 0.05），其表达水平与患者预后呈负相关（均 P < 0.05）。USP20蛋白在PANC1 、SW1990、MIAPaca2和BxPC3细胞中均呈高表达（均P < 0.001）。敲减USP20均可明显抑制 PANC1 和 SW1990 细胞的增殖、迁移能力（均 P < 0.001）。USP20 与 TWIST 相互结合（P < 0.05 或 P < 0.01），USP20 通过降低 TWIST泛素化水平稳定其表达（P < 0.01）。结论：USP20在胰腺癌组织中呈高表达，通过去泛素化TWIST稳定其表达，从而促进 胰腺癌细胞的增殖和迁移，提示USP20可能成为胰腺癌诊断和治疗的潜在靶点。
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靶向CD7抗原的嵌合共刺激受体γδT细胞的制备方法及初步功能鉴定
汪敏, 张萍, 游凤涛, 许汉英, 杨林
优先出版日期:  2025-11-25 , DOI:
[摘要] (117) [HTML] (0) [PDF 4.19 M] (83)
摘要：
目的：探讨构建靶向CD7抗原的嵌合共刺激受体（CCR）并制备该受体修饰的健康供者来源γδ T细胞，以评估其对T细胞急性淋巴细胞白血病细胞（T-ALL）的体内与体外杀伤作用。 方法：构建了靶向CD7 抗原的CCR γδ T细胞（CD7-DAP10-CCR-γδ T），利用慢病毒转染技术将其导入健康人外周血来源的γδ T细胞，并通过表达CD64、CD86、CD137L的人工抗原呈递细胞（aAPC）进行体外扩增。采用Annexin V/7-AAD方法检测CD7-DAP10-CCR-γδ T对T-ALL细胞（Jurkat）、CD7缺陷型Jurkat细胞（CD7? Jurkat）及正常原代αβ T细胞的体外杀伤作用。此外，在T-ALL荷瘤免疫缺陷小鼠体内药效试验验证，通过定期对荷瘤免疫缺陷小鼠进行活体成像、体质量检测及生存期观察，评估CD7-DAP10-CCR-γδ T细胞对荷瘤免疫缺陷小鼠的体内药效。 结果：成功利用aAPC体外制备出CD7-DAP10-CCR-γδ T细胞，其平均扩增倍数超过10000倍。体外杀伤实验表明，该细胞对T-ALL细胞具有较高的杀伤能力（P < 0.01），对Jurkat 细胞具有非常高的毒性（P < 0.01），对CD7- Jurkat细胞杀伤作用有限，而对高表达CD7的正常原代αβ T细胞基本无杀伤作用；荷瘤免疫缺陷小鼠体内药效试验结果显示：相对于对照PBS组，经CD7-DAP10-CCR-γδ T细胞治疗后，荷瘤免疫缺陷小鼠的生存期得到了显著延长。 结论：aAPC体外能成功制备CD7-DAP10-CCR-γδ T细胞，并且CD7-DAP10-CCR-γδ T细胞在体外、小鼠体内均对T-ALL细胞具有强的杀伤作用，表明CD7-DAP10-CCR-γδ T细胞具备对T-ALL的治疗潜力。

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骨髓增生异常综合征去甲基化药物治疗的研究进展
王琳, 许小平
2012,19(5):550-555, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2012.5.018
[摘要] (2635) [HTML] (0) [PDF 236.31 K] (43176)
摘要：
骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）的发病机制涉及多阶段、多因素，基因改变与表观遗传修饰可能共同参与了这一过程。DNA甲基化是表观遗传学中一种最为重要的修饰，MDS患者常表现为总体DNA高甲基化。使用DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase，DNMT）抑制剂降低总体甲基化水平，在MDS患者中取得了富有成效的临床反应及血液学改善。DNMT抑制剂可分为两类：5-氮杂胞苷(5-azacytidine, 5-Aza-CdR)、地西他滨（5-Aza-2-deoxycytidine, decitabine）等核苷和核苷衍生物类抑制剂，它们可提高MDS患者的临床完全反应率、部分反应率及血液学改善，但缓解率、疗效尚不够令人满意；肼苯哒嗪等非核苷类抑制剂。非核苷类抑制剂与丙戊酸镁联合应用治疗MDS获得成功，为MDS去甲基化治疗药物的研究开启了一种新思路。
肿瘤免疫细胞治疗的现状及展望
郭振红, 曹雪涛
2016,23(2):149-160, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2016.02.001
[摘要] (3305) [HTML] (0) [PDF 440.97 K] (23719)
摘要：
肿瘤免疫细胞治疗近年来因其疗效显著而备受瞩目。免疫细胞，包括T细胞、NK细胞和DC在抗肿瘤免疫应答以及肿瘤免疫治疗中发挥了重要作用。其中，嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）修饰T细胞（CAR-T）技术和逆转肿瘤免疫抑制功能的CTLA-4和PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂疗法分别在血液肿瘤及黑素瘤等实体肿瘤治疗中取得了令人振奋的效果，如何进一步提高疗效、增加适应性肿瘤病种并控制其免疫相关的不良反应成为日后研究重点；NK 细胞也将利用CAR技术和免疫检查点抑制剂进一步增强其在肿瘤治疗中的作用；DC作为第一个被FDA批准的治疗性肿瘤疫苗，在证明其安全无毒副作用的基础上，如何提高疗效成为关注热点。本文结合近年来肿瘤免疫细胞治疗的进展及该领域中亟需解决的问题作一分析与展望。
前列腺癌内分泌治疗及其全程管理
师菲, 夏术阶
2018,25(1):23-27, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2018.01.004
[摘要] (1197) [HTML] (0) [PDF 597.23 K] (12971)
摘要：
前列腺癌已成为我国男性常见病之一，内分泌治疗在前列腺癌（尤其是晚期前列腺癌）治疗中举足轻重，但在临床应用中出现的一系列分歧并没有解决。如何相对统一认识，进行合理的前列腺癌内分泌治疗的全程管理，让患者获得最佳疗效显得尤为重要。本文依据国内外指南以及临床试验结果，对目前前列腺癌内分泌治疗的一系列问题，如治疗时机、治疗方案、患者选择、预后随访等作了详细总结及分析。
包载TIMP-1重组腺病毒微球的制备及其对肝癌细胞增殖的抑制
夏 冬, 吴 斌, 梁建群, 余少鸿, 徐 亮
2010,17(1):57-61, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2010.1.011
[摘要] (2889) [HTML] (0) [PDF 0.00 Byte] (12204)
摘要：
目的：制备携带人基质金属蛋白酶组织抑制因子 1（tissue inhibitors of metalloproteinase 1，TIMP 1）的重组腺病毒乳酸聚乙烯醇（poly DL lactide poly，PELA）微球，探讨其对HepG2肝癌细胞增殖的影响。方法：采用溶剂挥发法双乳液体系，以可降解的生物材料PELA包被携带TIMP 1基因的重组腺病毒制成微球，测定其粒径、载病毒量、包封率及释放规律。重组腺病毒微球感染HepG2细胞，荧光显微镜观测感染效率，透射电镜观测超微结构，半定量RT PCR检测TIMP 1 mRNA表达；MTT法检测HepG2细胞增殖。结果：成功构建包载TIMP 1重组腺病毒的PELA微球，直径约1.965 μm，包封率为60%，载病毒率为10.5×108efu/mg，在120 h内释放病毒量接近60%，总的释放时间长于240 h。空白微球无毒性PELA病毒微球感染HepG2细胞后，细胞稳定表达TIMP 1 mRNA；对HepG2细胞的增殖有明显抑制作用，抑制率表达47%。结论：包载TIMP 1重组腺病毒的PELA微球可抑制肝癌HepG2细胞的增殖，为化学高分子载体运载基因治疗肝癌提供了实验依据。